病窦综合征患者植入起搏器预后及其影响因素

顾迎春 弓芳艳 陈菲菲 刘金秋

病窦综合征(sick sinus syndrome，SSS)是窦房结及其周围组织器质性或功能性病变，导致其起搏和(或)传导功能障碍，从而产生一系列心律紊乱、心功能受损、甚至血流动力学障碍的综合表现，是一种严重威胁患者生命的缓慢型心律失常，可由多种病因引起。而植入起搏器治疗是其唯一长期有效的治疗方法[1]，研究表明，植入起搏器患者中，因SSS为主要适应证而植入的超过50%[2-3]。但起搏器植入之后患者心功能变化、心血管事件及生存率等预后情况仍少有报道。笔者就SSS植入起搏器术后的长期预后情况及相关因素分析作一综述。

1 流行病学

研究发现SSS在健康人群中患病率约为0.8‰[4]，并且在今后的五十年患病人数可能增加2倍，种族之间有明显差异，白人相对患病率更高，男性及女性之间无明显不同。该病多发生于40岁以上人群，其中以60～70岁最多见，且患病率随年龄增加而增加。家族性SSS也可见于儿童及青中年患者，早期轻症患者可无临床症状，仅表现为心电图异常。后期主要表现为窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞及房性心律失常致心排血量减少，进而引起心、脑、肾等重要脏器供血不足，从而产生头昏、黑矇、晕厥、心悸、心绞痛等一系列症状[5-7]。

自1958年心脏起搏器问世以来，经历了VOO(第一代)、VVI(第二代)、DDD(第三代生理性起搏)，当今已进入第四代自动化起搏器时代，起搏器植入数量逐年递增。目前全球大约150万人植入心脏起搏器，其中因SSS为主要适应证而植入的超过50%，预计约350万人从起搏器植入中获益、生活质量得到明显改善[8]。而起搏器的选择也日新月异，据报道，在1993～2009年，美国永久起搏器植入增加了56%，其中DDD双腔起搏器从62%增加至82%，而单腔VVI起搏器使用却呈下降趋势，从36%下降至14%[9]。近年来，随着起搏技术的进步，复杂起搏感知算法的特殊功能逐渐被认为是起搏器的“常规功能”，包括自动模式转换、滞后功能、AAI Safe R，自身传导的自动搜索，起搏器介导的心动过速(PMT)终止算法等。接受起搏器植入的人群特点也经历着巨大变化，越来越多高龄患者植入心脏起搏器，而且起搏器植入时可能合并一种或多种心源性及非心源性疾病，其预后情况及相关影响因素的认识有待进一步提升。

2 起搏器术后心房颤动及心功能影响

2.1心房颤动(atrial fibrillation，AF) 研究表明，SSS患者本身更易出现AF，AF的心脏多合并窦房结组织的细胞减少、脂肪变性及纤维化变性，而窦房结动脉没有明显病变；窦房结功能不良往往合并心房肌细胞结构改变，这种病理基础决定了对于SSS的患者更要警惕新发AF的出现[10]。除此之外，因起搏方式及起搏部位的影响导致室内及室间传导不一致，也成为AF发生的机制。

许多研究已表明，SSS患者植入起搏器术后可引起新发AF的发生，促使AF时间延长进而转变成持续性AF，甚至永久性AF，AF的发生率高于因其他心动过缓(如房室传导阻滞)而植入起搏器的患者。Gillis等[11]研究中应用起搏器植入设备检测AF发生，SSS患者较房室传导阻滞患者AF发生更频繁(68% vs 37%)，并发现一个有趣的规律：AF负荷在起搏器植入初期降低，随着随访时间延长，AF负荷又开始增加；并且发现既往AF病史及随访时间是起搏器植入后AF发生的独立预测因子。Cheung等[12]在研究中亦提出合并SSS患者，右室累积起搏(CumVP)≥50%使AF发生的风险增加2倍(69% vs 46%)。杜云等[13]提出CumVP、左房内径(LAD)、基础疾病与起搏器术后AF发生显著相关，其中SSS组新发AF发生率24%。Kim等[14]也提出SSS是心脏起搏设备(CIED)植入后新发AF的独立预测因素。

传统的AF诊断主要依靠患者出现心悸等不适症状时行心电图检查确诊，但有些患者AF可无症状，故以往的临床研究虽然起搏器术后AF发生率普遍增加，但较实际相比仍偏低。目前更多的依赖起搏器本身对心房高频事件(AHRE)的记录及识别功能，提高对无症状AF的检出率。研究表明无症状AF发生率在4%～70%。无症状AF具有与有症状AF患者相等的栓塞、心力衰竭(简称心衰)等风险，据统计非瓣膜性AF患者发生栓塞事件的危险为每年5%左右，是非AF患者的2～7倍。Gonzalez等[15]提出植入起搏器前无AF病史患者在植入起搏器后出现AHRE，与心血管事件死亡率独立相关，尤其是CHA2DS2-VASc>2分患者。因此，AF的发生不仅促进栓塞事件发生，而且与心血管死亡也显著相关，对于SSS患者来说，更多的检出无症状AF的发生并及早干预使患者受益更大，更有效改善患者生活质量。

2.2心功能不全 SSS患者起搏器植入术后症状得到明显改善，大多数预后较好。研究表明仅有SSS患者生存时间不劣于普通人，且起搏器植入后78%的SSS患者症状得到改善[16]。但部分患者在随访过程中出现心功能恶化，究其原因，与合并各种结构性心脏病及新发AF相关，且多以射血分数保留的舒张性心衰为主。研究表明，与右房起搏相比，无论选择右室心尖部起搏(RVA)或右室间隔(RVS)起搏均影响心脏舒张功能，但RVS对舒张功能影响较RVA低，RVA起搏使犬等容舒张期末左室压最大下降速率降低19.74%，左室松弛时间常数增加21.21%[17]。Hood等[18]实验也已证明长期RVA起搏可导致左室舒张功能降低。可能的原因：心室肌舒张的均一性、去收缩活动时限及心室肌的松弛性决定了心室舒张功能。RVA起搏时，心室的舒张过程延长，部分心室肌已经进入了舒张状态，而部分心室肌却仍处于收缩状态，这使得心室舒张过程中的均一性降低，去收缩活动时限也相对延长，进而造成心肌负荷状态和去收缩活动的不均一性增加[19]。此外，右心耳起搏加剧了心房电机械延迟，即激动由右心耳不仅通过心房肌向左房传导,亦通过心房肌向房室交界区传导,所以不仅会造成左房收缩延迟,同时也可造成左右心室的收缩延迟,可导致相对的 A-V 延长,从而减少了心室被动充盈时间，导致舒张功能的降低，引起射血分数保留的心衰[20]。综上，对于已存在舒张功能异常的患者，RVA起搏可能会造成更多的影响，导致心室舒张功能的进一步恶化。多个研究表明植入起搏器前即存在充血性心衰患者，心功能恶化更严重，生存时间更短。部分患者可出现射血分数降低的心衰，甚至需要从常规起搏器升级至三腔起搏器(CRT/CRT-D)[21-22]。有证据表明升级至心脏再同步化起搏可减少患者住院时间，改善症状和心脏功能，但证据水平仅为中等，进一步研究可能会对疗效评价的可信度产生重要影响[23]。

3 影响预后的因素分析

3.1一般情况 Brunner等[24]在其前瞻性临床研究中指出，性别是起搏器植入术后与生存相关的独立预测因子，研究中女性患者植入起搏器时的年龄较男性患者年龄偏大((73.2岁 vs 71岁)，但中位存活时间却高于男性(118个月 vs 91.7个月)，可能与女性心血管疾病发病年龄较男性延迟有关。多个研究表明起搏器植入时的年龄也为其预后独立预测因子[25-26]。原因是随着年龄增长，窦房结细胞逐渐纤维化使功能性窦房结细胞减少，严重者仅剩不足5%，使冲动形成障碍或传出阻滞。但是Yamaguchi等[27]一项关于老老年患者(≥85岁)植入起搏器预后的研究中得出：在起搏器植入时无危重病并存及能够独立活动的老老年患者，经大约3.5年的随访，其存活率并不劣于老年患者(83.6% vs 85.8%)，之所以得出年龄是起搏器植入术后关于预后的独立预测因子，可能与高龄患者更易合并其他心源性及非心源性疾病相关，如高血压、冠心病、瓣膜病、陈旧性心肌梗死、糖尿病、心力衰竭、肿瘤及免疫系统疾病等。国内学者陈凯等[28]在小规模研究中也得出相似的结论。另外，起搏器植入患者不仅年龄趋向于高龄，肥胖患者也逐渐增加。Jensen等[29]发现体重指数(body mass index，BMI)与SSS发病呈正相关。Udo等[25]、Flaker等[30]报道BMI是缓慢性心律失常植入起搏器术后全因死亡的预测因子，二者呈负相关。

Jelic等[31]曾在1992年提出SSS患者植入起搏器术后1、5、10年累积生存率分别为99.3%、85.5%、82.1%，而年龄、性别相匹配的因房室传导阻滞植入起搏器的患者1、5、10年累积生存分别为98.3%、82.5%、73.8%，同时与南斯拉夫的普通人群相比年死亡率相似。Udo等[25]亦得出了一致的结论，另外，与年龄、性别相匹配的荷兰普通人群相比，合并其他心血管疾病生存率更差。Robert等[16]在长期随访研究中也提出仅有SSS患者的中位生存时间和相匹配的普通人群是相似的，但合并结构性心脏病、肿瘤等严重疾病的患者，其中位生存时间显著下降。故单纯SSS的老老年患者植入起搏器仍然是安全的。而且多个临床研究表明，SSS患者植入起搏器术后的全因死亡有近一半为非心源性死亡[27，30]。NG Kam Chuen等[32]提出起搏器植入前有晕厥的患者在起搏器植入后再发晕厥的比率较植入起搏器前无晕厥患者高。同时植入起搏器前有晕厥史的SSS患者死亡率也较未发生晕厥组明显增高(37.2% vs 26.5%)；因此起搏器植入前的晕厥史及植入后再次出现的非缓慢性心律失常性晕厥可能是死亡率增加的一个重要的预后标志，术前需更详尽评估。但仍需更多的临床研究支持。

3.2起搏模式及起搏部位 近年来关于起搏模式、起搏部位对心功能及其预后影响的认识众说纷纭，可以达成一致的是，VVI(R)起搏模式可导致起搏器综合征等不适症状，促进AF发生，严重者可导致血流动力学障碍。与VVI(R)相比，生理性起搏(DDDR或AAIR)能有效预防或减少AF的发生(15.2% vs 26.7%)，但二者全因死亡发生率无显著性差异(23% vs 21.5%)[33]。可能的机制为VVI(R)改变房室激动顺序，使左右心室收缩不同步；而生理性起搏保持了心房有效的“辅助泵”作用，避免因心脏异常而引发房内压力增高、左室射血分数降低；同时由于心房起搏可降低患者心房肌的有效不应期，并使因心房率突然变化所致的心房不应期的不均匀性得到改善，而且持续心房起搏还能保持正常的房室传导顺序，避免VVI起搏的室房逆传，有效预防起搏后AF发生。

但近几年开展的几项大规模临床试验如CTOPP试验、MOST试验、UKPACE试验、DAVID试验等研究[34-36]结果表明：与单腔起搏器相比，尽管DDD起搏保持房室顺序，在血流动力学方面优于房室失同步的VVI起搏，但并不能降低死亡率及主要心血管事件的发生率。指南[37]也指出，与单纯心室起搏相比，双腔起搏可在一定程度上减少AF和卒中的发生，但不能降低心衰所致的再住院率和死亡率。可能的原因由于右室心尖部起搏改变了心室激动顺序，使左右心室收缩不同步，从而导致心衰发生率增加。

近年来越来越多临床医生关注RVS起搏及选择具有特殊功能(如AAI Safe R，自动房室间期搜索，心室起搏管理等)的起搏器[38-39]，减少不必要的右室起搏，进而降低AF及心功能不全的发生，但这种优越性只体现在无室内传导阻滞的患者，因为完全性单侧束支阻滞和多束支阻滞所引起的双室激动顺序差异会抵消间隔部起搏所带来的近生理起搏效应。研究报道RVA及RVS起搏均会导致心室重塑，最终导致心衰的发生[40]。但大量研究表明，就心功能影响而言，短期内RVS起搏仍优于RVA起搏[41-42]。同样，Robert等[16]就总体预后得出起搏模式并不是死亡率增加的独立危险因素。但Pyatt等[26]及Rajaeefard等[21]长期随访均发现双腔DDD起搏较单腔VVI起搏存活率偏高，在研究中得出了不一致的结论。可能与不同研究中样本量大小、入选患者基础心功能、起搏器植入时并存基础疾病不同及随访时间差异等相关。笔者针对起搏器植入前心功能正常的SSS患者研究中，就全因死亡情况及心衰发生而言，并未得出右室心尖部与右室间隔部起搏之间存在有意义的统计学差异。

综上所述，SSS患者植入起搏器术后预后相对较好，仅存在SSS患者植入起搏器术后的长期预后与普通人相似，植入起搏器时合并心源性或者非心源性并存病是其全因死亡增加的重要因素。因此，对起搏器植入术后病窦综合征患者定期规范随访、加强管理至关重要。起搏器植入并不能延长患者的预期寿命，仅提高生存质量。

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