心外膜脂肪组织与心房颤动*

黄清扬 王群山

肥胖被认为是导致心房颤动(简称房颤)剧增的新型危险因素，独立于其他房颤危险因素[1]。 传统上，我们经常使用体重指数(BMI)来衡量肥胖。近些年，随着影像学的大力发展，人们逐渐使用更加精确的指标来衡量肥胖，如心周脂肪与心外膜脂肪体积。有趣的是，人们发现心外膜脂肪组织在校正体重指数后仍然与房颤发生、严重程度及复发有关，这提示心外膜脂肪组织在房颤的发生与进展过程中有其特异性[2]。 笔者对心外膜脂肪组织与房颤发病关系的影响机制及临床意义的最新进展进行综述。

1 心外膜脂肪组织

1.1解剖学特点

心外膜脂肪组织，指位于心肌与脏层心包膜之间的脂肪组织[3]。生理情况下，其占正常心脏重量的20%。主要分布于房室沟、室间沟以及沿冠状动脉主要分支分布，其次分布于心房、右室游离壁、左室及心尖。还有少数直接浸润没有筋膜阻隔的心肌细胞。心外膜脂肪组织，由冠状动脉(简称冠脉)分支供血。作为内脏脂肪的组成部分，与肠系膜脂肪与网膜脂肪一样，胚胎来源于胚脏壁中胚层[4]。心外膜脂肪组织，主要由脂肪细胞组成，除此还包括其血管基质，免疫细胞以及神经节与其相连接的神经[3]。值得一提的是，构成心外膜脂肪组织的脂肪细胞较皮下脂肪细胞及其他内脏脂肪(包括心包周围脂肪)细胞更小。而一般认为，较大的脂肪细胞分泌更多的促炎症因子[4]。

1.2生理学特点

心外膜脂肪组织具有高度代谢活性，与其他内脏脂肪相比，拥有更显著的游离脂肪酸摄取、释放能力以及更少的葡萄糖利用率。在生理情况下，脂肪细胞释放游离脂肪酸为心肌提供能量，也储存多余游离脂肪酸，维持游离脂肪酸动态平衡，保护心脏。心外膜脂肪组织与棕色脂肪组织类似，高度表达棕色脂肪组织特异性表达的解偶联蛋白-1，能为心肌细胞直接供热。尤其当血流动力学不佳比如房颤时保护心脏[3-4]。由于脂肪组织的可压缩性与缓冲作用，可以避免心脏收缩时冠脉的扭曲从而保护心脏[3]。

1.3病理生理学特点

心外膜脂肪组织具有旁分泌与自分泌功能。生理情况下，可分泌抗炎因子与抗粥样硬化因子如脂联素、肾上腺髓质素，对心脏起保护作用。心外膜脂肪特有的基因转录谱也证明其与炎症、内皮凝血功能及钠离子通道的调节有关[3]。在病理情况下，随着分泌产物的改变，保护作用也随之改变。比如房颤病人中，脂联素分泌减少，基质金属蛋白酶及促炎症因子如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)分泌增加。而这些产物由于缺乏筋膜的阻隔，可直接渗透进入心肌细胞及细胞外基质，使局部产生炎症反应及纤维化，从而影响周围组织的电化学环境，导致心房不应期缩短、形成折返、传导阻滞，形成房颤基质[5]。然而，现在仍不清楚心外膜脂肪组织的平衡为何被打破，也无法得知是疾病导致其产生改变；或是心外膜脂肪导致疾病产生或是二者相互作用的结果。

2 心外膜脂肪组织与房颤的关系

心外膜脂肪组织与房颤的关系已被许多研究报导。Acet等[6]通过病例-对照试验发现：相比窦性心律组，阵发性房颤患者胸部超声所示心外膜脂肪明显增厚[(6.6±0.7)mm vs (5.0±0.9)mm,P<0.001]；相比阵发性房颤患者，永久性或持续性房颤患者心外膜脂肪厚度更明显[( 8.3±1.1)mm vs (6.6±0.7)mm,P<0.001]；心外膜脂肪组织厚度与阵发性房颤以及永久性或持续性房颤相关。Yorgun 等[7]使用CT血管造影技术测量心外膜脂肪组织厚度同样得到这一结论，并指出在校正包括左房直径在内的危险因素后，心外膜脂肪组织厚度与房颤的存在及严重程度相关的结论依然成立。Nagashima 等[8]使用多源CT分别探究总的心外膜脂肪组织体积与左房区域心外膜脂肪组织体积与房颤的关系，发现心外膜脂肪组织体积不只与房颤相关[孤立性房颤vs.对照组(34.0±10.6)cm3vs (21.8±6.9)cm3,P=0.0006]，还与射频消融后房颤复发相关(消融后复发 vs 消融后未复发 [(69.6±35.5)cm3vs (40.7±13.9)cm3，P=0.0008]。同样的结论同样适合左房区域心外膜脂肪组织体积。这一发现提示心外膜脂肪组织体积可能能预测射频消融后房颤的复发与否。Chao等[9]使用经食管超声测量心外膜脂肪组织厚度也得到相似结论。并且指出心外膜脂肪组织厚度能独立于Chads2评分、左房直径而预测房颤射频消融后复发。尤其指出，对于阵发性房颤患者，这一危险值为6 mm，而对于非阵发性(永久性或持续性)房颤这一危险值为6.9 mm。

3 心外膜脂肪组织与房颤相关的可能机制

3.1房颤基质

3.1.1结构重构 ①脂肪浸润:心外膜脂肪组织可直接浸润心外膜甚至深入心肌细胞，使心肌细胞功能紊乱并形成房颤基质。这种结构的紊乱使心肌细胞失去同一性从而改变除极波播散异常，大大增加局部小循环波形成与电冲动中断的可能[10]。②干细胞理论:心外膜脂肪组织包含干细胞，这些干细胞不仅可以分化为脂肪细胞，也能分化成心肌细胞或成纤维细胞。心房心肌细胞中同样包含大量心脏祖细胞。这些具有分化能力的细胞可能分化成成纤维细胞或具有异质性的心肌细胞，从而导致细胞成分改变，形成房颤基质[10]。

3.1.2氧化应激 相比皮下脂肪组织，心外膜脂肪组织包含更多活性氧簇(ROS)[10]。ROS如氢氧自由基与过氧亚硝基在房颤时通过氧化作用损伤肌原纤维，从而导致心房结构重构[14-15]。除此之外，在房颤中氧化应激导致线粒体DNA损伤，从而影响钙离子调节蛋白或钙通道，导致钙超载从而使心房重构。

3.1.3纤维化 ①基质金属蛋白酶(MMP):MMP为调节细胞外基质稳态的关键。在房颤中，显著上调的有MMP-2和MMP-7，这些金属蛋白酶的累积促进间质纤维化。心外膜脂肪组织表达大量的MMP-8，已被证明其有能促使粥样硬化斑形成[10]。MMP-8，又名胶原酶-2，可以视为酒精性肝硬化进展的标志[13]。亦发现其能促进小鼠肺纤维化，患有特异性肺纤维化的患者血清中MMP-8亦升高[14]。而其与心肌纤维化的报道甚少,有待进一步研究。②激活素A:激活素A为TGF-β家族中的成员，是心脏纤维化的主要调节因子。人的心外膜脂肪组织导致鼠心房纤维化的效应与在培养基中添加人重组激活素A致纤维化效应相同，并且抗纤维素A抗体可以中和这种纤维化效应。这提示心外膜脂肪组织是通过分泌激活素A导致心肌纤维化的[10]。近期又有学者发现激活素A是通过ALK4(激活素I型受体)来促进心脏成纤维细胞增殖和分化的，这一作用部分由ERK1/2 和p38-MAPK 信号通路转导。这些都提示未来激活素A可能成为心脏纤维化的治疗靶点[18]。

3.1.4炎症 炎症是房颤非常重要的致病因素。首先，与炎症有关的疾病如心包炎、心肌炎都是发生房颤的高危因素[10]。其次，炎症标志物如C-反应蛋白(CRP)、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α与房颤的起病、进展与复发有关[5，11]。有研究在心外膜脂肪组织中发现高水平表达的IL-1β、IL-6及TNF-α的信使核糖核酸(mRNA)及其蛋白[13]。其次，房颤发生时，心外膜脂肪组织氟-18-脱氧葡萄糖(18-FDG)的标准摄取值(SUV)显著增加提示炎症活动明显增强[12]。同时，血清中由心外膜脂肪组织分泌的炎症因子在房颤时也显著增加。炎症因子浸润周围心脏组织而形成房颤基质[13]。

3.2异位激动

3.2.1心房牵张 由于心外膜脂肪与心肌紧密相连，大块脂肪的堆积，必将导致心脏舒张障碍，从而增强心房牵张[3]。这种慢性心房牵张所致的心房重构导致生理性方向依赖性传导特性改变，从而使左房发生异位激动而导致心律失常[14]。

3.2.2高频优势 研究发现心外膜脂肪组织所在位置邻近高频优势区域，这意味着心外膜脂肪组织可能与起搏点有关[19]。

3.3自主神经调节

心外膜脂肪组织包含丰富的自主神经节,其中30%神经节含有肾上腺素神经能与胆碱能神经双重成分，这也意味着很难选择性消融交感或副交感神经[21]。心外膜脂肪组织的增加可导致自主神经活动紊乱。一方面，当心外膜脂肪组织内的神经节兴奋，肾上腺素能激活，增强钙离子内流，从而激活KCNN3编码的小电容钙离子激活钾离子通道，导致神经元异常放电或放电活动增加[20]。另一方面，胆碱能激活，动作电位时程缩短，两者相互作用导致自律性增加，诱发早期后除极，使肺静脉及心房产生异常电活动。除此之外，副交感神经兴奋，释放乙酰胆碱，产生部分异质性动作电位并且缩短有效不应期，促使形成并持续发生折返[20-21]。有实验证明在心外膜脂肪垫中注射神经毒素肉毒素可以在一年内抑制房颤的术后复发率[22]。但这一研究仍有待长期随访以观察其结论是否成立。另有实验证明刺激肺静脉与左房交界的心外膜脂肪垫可以诱发房颤，且这一作用可以被利多卡因阻滞，这提示心外膜脂肪垫内的迷走神经张力增高是肺静脉灶性放电转为房颤的基础[23]。

4 心外膜脂肪组织的测量

心外膜脂肪组织可以通过无创性的检查如计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及心脏超声来测量。随着现在影像学的发展，测量值的精确度以及临床可操作性大大提高。目前，MRI被认为是测量脂肪组织体积的金标准，并且其准确度已得到动物尸检实验的证实。尽管MRI可以分别测量心外膜脂肪组织、心包膜外脂肪组织及二者之和的心周脂肪的体积，但由于肉眼直视下无法分离心外膜脂肪组织与心包膜外脂肪组织，这些体外的脂肪质量测量仅针对两者统称的心周脂肪，并未区分心外膜脂肪组织与心包膜外心周脂肪组织[24-25]。并且由于MRI相对昂贵，目前大部分研究都使用CT测量心外膜脂肪组织的体积或厚度，但其准确度尚未得到证实，且易受量本大小波动。而且由于CT辐射，并不能成为一个长期随访的优秀指标[14]。除此之外，心脏超声也是一种既便宜又简单的测量手段，但目前文献仅有心脏超声关于右心室游离壁心外膜脂肪组织厚度的测量，缺乏其他部位心外膜脂肪组织的厚度或体积的测量。且已有文献表明心外膜脂肪的厚度与动物尸检并不相符[25]，所以其准确性仍待商榷。

5 临床应用

5.1预测房颤预后

如上所言，心外膜脂肪组织与房颤的发生、发展及预后息息相关，其厚度或体积可以作为预测房颤不同治疗手段预后的指标，如搭桥手术、冷冻球囊下行肺静脉电隔离、电复律。有学者提出对于搭桥手术后的患者左房心外膜脂肪组织理想体积为小于3.4 ml，这能提示其术后房颤复发率低[26-28]。然而，目前通过超声或CT或磁共振所得心外膜脂肪组织厚度或体积的数值受检测医务人员及图像质量影响较大，且缺乏大规模数据调研，尚未有足够证据作为临床参考标准。

5.2危险因素管理

心外膜脂肪组织可以作为一种新的衡量肥胖的指标，通过减肥或药物控制或手术方式来减少心外膜脂肪组织不失为一种房颤危险因素管理手段。目前，有研究通过手术去除心外膜脂肪组织来评估其临床意义，发现心外膜脂肪组织体积的改变不与体重指数下降百分比相关[22]。比起全身体重下降，心外膜脂肪组织下降程度更大更迅速[4]。有趣的是，患有睡眠呼吸暂停综合征的人，心外膜脂肪组织下降比例更少[29]。使用心外膜脂肪组织作为标志来评估管理效果在临床上是否比心周脂肪组织或心包膜外脂肪组织更有意义，仍待进一步研究以证明。

6 目前存在的问题及未来的方向

尽管目前人们对心外膜脂肪组织与房颤的关系有了一定的认识，但仍不清楚是房颤导致心外膜脂肪组织改变或心外膜脂肪组织导致房颤发生或二者相互作用。亦不清楚是心外膜脂肪组织整体的作用或是局部分布于左房或左心室或其他部位的组织的作用。况且，目前关于心外膜脂肪组织的评估手段多样，缺乏统一标准和准确度。

随着对房颤致病机理的不断深入研究，新的作用靶点可能成为新的治疗手段，如激活素A。尽管目前尚未有从研究转到临床的实际应用，但其仍为房颤的预防和治疗提供新的方向。目前，有研究表明房颤病人心房心肌细胞分泌的心房利钠肽使心外膜脂肪组织累积，其为房颤的新的个体化治疗提供了新的方向，有待未来进一步深入研究及临床调研[30]。

总而言之，关于心外膜脂肪组织与房颤之间可能的机制，尚需更精巧的实验设计来排除其他因素对房颤的影响。未来也需要更具规模的人群调查及更精确的影像学支持才能更好地解决目前存在的问题。

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