动脉粥样硬化发病机制免疫细胞方面的研究进展

吴艳梅，张 颖，周 琳，马 群，谭 健

（1.辽宁中医药大学杏林学院，辽宁 沈阳 110000；2.沈阳二四二医院，辽宁 沈阳11000）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是目前危害人类健康常见的心脑血管疾病，更是心脑血管疾病的主要病理学基础，可累及全身弹力型动脉和弹力肌型动脉的内膜，导致管腔硬化、狭窄，从而引发冠心病、脑梗死和血栓栓塞性疾病等严重并发症。关于引起AS的发病机制，学者提出了脂质学说、内皮的损伤学说、炎症反应学说等多种假说，并提出了“AS是一种慢性炎症性疾病”的这种概念，说明AS的发病与血管壁细胞及血液细胞在细胞因子的相互作用下所导致的一种血管损伤的过程[1]。因此机体免疫细胞的反应是AS斑块形成的第一步，更是动脉粥样斑块不稳定的主要原因之一，包括常见的单核/巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞所介导的细胞免疫及体液免疫反应。

1 T淋巴细胞

T淋巴细胞是在胸腺中发育成熟的免疫细胞，能够执行、调节免疫细胞的生长、成熟以及分化，在炎症及免疫反应的过程中起主要的作用。在动脉粥样硬化的不同阶段中，可以观察到协同出现T细胞和巨噬细胞，它们二者相互作用介导了细胞免疫反应。

研究成果显示，在动脉粥样硬化斑块形成的不同阶段都能检测到一定数量的T淋巴细胞，T淋巴细胞在整个过程中不仅充当促炎性细胞因子，还能充当抗炎性细胞因子。众所周知，T淋巴细胞具有Th1和Th2两个常见的谱系，而斑块中大多数T淋巴细胞所表达促炎性细胞因子主要IL2、IL3及IFN-γ[2]，而这些细胞因子归属于Th1谱系，在AS的形成的过程，这些细胞因子作用导致血管的内皮细胞及平滑肌细增殖。更有学者研究表明，从粥样硬化动脉中分离出的T淋巴细胞具有特异性识别氧化的低密度脂蛋白的作用[3]，而ApoE基因缺乏的小鼠其体内的T淋巴细胞悬液会对脂蛋白的有影响，从而加重动脉粥样硬化。

2 单核/巨噬细胞

单核细胞和巨噬细胞起源于骨髓髓系里的细胞，其中分化为成熟后进入血液的叫单核细胞，进入组织的而转变为巨噬细胞。机体在生理情况下，动脉血液中的巨噬细胞相对较少，因某种原因引起血管内皮损伤后，血液中的单核细胞穿过内皮间隙进入血管内膜，在内膜下转化为巨噬细胞[1]，帮助清除侵入内膜下的脂质。而巨噬细胞通过清道受体将氧化的低密度脂蛋白胆固醇吞噬，并降解形成泡沫细胞。过多的泡沫细胞堆积在一起形成脂质条纹即脂纹脂斑，从而形成了所说的粥样斑块。

当单核细胞迁移到血管内皮之下后，需要经巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）诱导最终分化为巨噬细胞。体内的M-CSF由内皮细胞、活化的单核细胞、平滑肌细胞等产生，通常以自分泌或旁分泌的方式释放，被周边或自身的M-CSF受体识别并激活从而发挥作用。M-CSF对AS形成主要包括以下两点作用：其一AS的脂质内核的形成，主要就是由M-CSF激活单核/巨噬细胞摄取胆固醇而形成；其二M-CSF激活巨噬细胞后，使其释放大量细胞因子，刺激血管中膜平滑肌细胞的增殖[4]。机体血清中正常的M-CSF水平是相对稳定的，但出现急性炎症引发动脉粥样硬化时，其分泌水平明显增高，可见M-CSF介导的免疫反应是AS发生过程中的又一个重要的环节。

3 肥大细胞

肥大细胞又是一种及其重要的免疫细胞，体内充满了诸如糜蛋白酶、胰蛋白酶以及组织蛋白酶等各种调节物质，这些物质可以作用于血管的组胺、肝素，还能分泌大量的细胞因子其功能诸多，有学者研究表明肥大细胞在动脉粥样硬化的形成的过程中具有重要作用[5]。

目前研究发现血管内皮细胞的损伤被认为是AS的始动原因，血管内皮细胞的损伤使粥样斑块失去原有的稳定，进而引起急性冠脉综合征（ACS）的原因之一。除组胺、白三烯等炎性介质具有影响血管内皮功能外，类胰蛋白酶作为平滑肌细胞、内皮细胞以及心肌细胞上的酶可作为激活受体的激活剂，具有引起血管舒张和收缩，及细胞内钙离子浓度升高等多种生物学效应的功能。糜蛋白酶具有不依赖血管紧张素转换酶（ACE）就能至使血管紧张素I转化成能作用于血管的血管紧张素Ⅱ，促使血管收缩[6]。此外，其余两种肥大细胞内的蛋白酶均能激活基质金属蛋白酶（MMPs）导致胶原蛋白和弹性蛋白的降解，引起斑块的不稳定。斑块中的肥大细胞还能促使低密度脂蛋白的聚集，与此同时阻碍胆固醇经高密度脂蛋白流出，从而导致泡沫细胞形成。泡沫细胞的来源为巨噬细胞和从中膜迁移而来的平滑肌细胞。以往认为主要为巨噬细胞，现在则认为主要是平滑肌细胞。无论何种为主，肥大细胞均可影响它们向泡沫细胞的转化。

4 树突状细胞

树突状细胞（Dendritic cells，DC）是美国科著名医学家Steinman于1973年最先发现的，是免疫细胞中功能最强的抗原提呈细胞。DC不仅激活T细胞，还能引起一系列细胞免疫及体液免疫反应，同时激活的多种炎症介质如细胞因子、黏附分子、趋化因子等加强AS的形成。

研究者表明，在健康小鼠和人类的动脉血管中都能发现不同DC亚群，但只有在已经发生AS病变的血管中检测到了DC的聚集、浸润，而且DC的数量好像还与斑块的容易损伤性呈正相关[7]。从ApoE-/-造模AS小鼠的主动脉根部细胞悬液中可以分离出单核细胞来源的DC，采取单克隆抗体进行染色，发现单核细胞来源的成熟DC比未成熟DC更能够引起脂质沉积。在AS开始初期，单核细胞侵入血管壁也可以使DC增加，且单核细胞分化为成熟的DC或巨噬细胞是受细胞因子微环境影响。在进展期的斑块内，显示有大量的DC入浸，这些DC的来源不仅包括病变血管处的DC，而且还有通过滋养血管从外膜进入内膜病灶的DC。

综上所述，动脉粥样硬化发病过程中涉及免疫方面的机制颇受研究者的重视，且诸多的证据显示，动脉粥样硬化的形成，如脂质沉积、细胞因子的释放、单核细胞分化及巨噬细胞吞噬均受免疫细胞的影响。而各种免疫细胞之间也是相互作用相互影响的，整个发生发展的过程十分复杂，各种免疫细胞之间又可以通过直接或间接的方式（即分泌细胞因子）相互影响，一起完成了动脉粥样硬化的发生与发展的复杂过程。