误诊类风湿关节炎的复发性多软骨炎一例

李延婷，王紫霄，何夏秀

作者单位:100053北京，中国中医科学院广安门医院 (李延婷、何夏秀);200433上海，中国人民解放军海军军医大学 (王紫霄)

复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一少见的以软骨组织反复发作性的炎症伴软骨破坏为特征的多系统受累的疾病，易误诊为类风湿关节炎。

1 病例报告

患者，女，55岁，因多关节肿痛5年余、耳聋2年、双耳廓红肿10 d于2015年10月在中国中医科学院广安门医院入院治疗。患者于2010年9月无明显诱因出现右膝关节肿痛，后逐渐出现双踝关节肿痛，手指关节、肘关节、肩关节疼痛，未接受系统规范治疗，自行服用布洛芬胶囊后疼痛感减轻。患者2011年7月因出现双眼巩膜充血及眼干涩诊断为巩膜炎，予用妥布霉素地塞米松滴眼液点眼，症状时轻时重。2011年9月因双膝关节肿痛加重在风湿科接受诊疗，实验室检查结果:血小板(platelet，PLT)432.1×109/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)124 mm/h，C-反 应 蛋 白 (C-reactive protein，CRP)73.20 mg/L，免疫球蛋白(immunoglobulin，IgG)16.76 g/L，类 风 湿 因 子(rheumatoid factor，RF)29.55 U/L(测定单位)，抗角蛋白抗体(anti-keratin antibody，AKA)、抗核周因子(antiperinuclear factor，APF)抗体反应均阴性，抗环瓜胺酸肽(cyclopamine peptide，CCP)抗体反应阳性，抗核抗体(antinuclear antibody，ANA):ANA核颗粒型反应阳性1∶100，抗双股脱氧核糖核酸(double-stranded deoxyribonucleic acid，ds-DNA)反应阴性，抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)反应阴性。双手X线摄片显示近端指间关节骨质疏松。临床诊断:类风湿关节炎，给予甲氨蝶呤10 mg口服，1次/周，吲哚美辛缓释片25 mg口服，2/d，配合中药局部外治。患者治疗后膝关节肿痛较前缓解，但复查ESR波动于55～90 mm/h。甲氨蝶呤维持用药一年，因肝功能异常停药，用药期间时有皮肤多型性红斑伴瘙痒。2012年4月因双膝关节肿痛加重，加用醋酸泼尼松10 mg口服，1/d。

2013年6月和2014年3月患者无明显诱因先后出现右耳及左耳听力下降，接受扩张血管、高压氧及营养神经方案治疗，效果不佳。耳鼻喉科专科检查:双侧外耳道及鼓膜均未见异常，纯音测听检查提示双耳重度感音性神经耳聋，诊断为重度感音神经性耳聋。2014年6月患者因下肢关节肿痛加重再次住院治疗，实验室检查显示白细胞计数:5.8×109/L，血红蛋白(hemoglobin，HGB)93 g/L，PLT 271×109/L，ESR 56 mm/h，CRP 25.3 mg/L，RF 12.3 U/ml，AKA、APF、抗CCP抗体反应均为阴性，ANA核颗粒型反应阳性，为1∶100，抗ENA反应阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)加滴度反应阴性。综合考虑患者四肢多关节反复肿痛4年余，以膝关节、踝关节为主，且X线摄片检查膝关节和踝关节未见骨质破坏，此次住院复查抗CCP抗体反应阴性，而炎症相关指标ESR和CRP值显著升高，炎症指标升高程度与关节肿痛程度不符，参照1987年ACR、2009年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准，认为原诊断类风湿关节炎依据不足。结合患者多关节炎、耳聋、巩膜炎等病史，认为cogan综合征可能性大，给予醋酸泼尼松片40 mg口服，1次/d，用药1个月后按规律逐渐减量，维持量为10～15 mg口服，1次/d，同时静脉滴注环磷酰胺0.6 g，1次/2周，连续3个月，改用甲氨蝶呤10 mg口服，1次/周。患者治疗期间关节肿痛缓解，皮肤红斑消失，实验室检查显示ESR、CRP值明显下降，巩膜眼炎未再次发作，但患者听力未恢复。

2015年10月底患者突然出现双耳廓红肿热痛，实验室检查显示ESR为107 mm/h，CRP 59.31 mg/L，RF 23.3 U/ml，依据1976年 McAdam标准，临床诊断为RP，停用甲氨蝶呤，给予醋酸泼尼松片50 mg口服，1次/d，环磷酰胺 0.8 g静脉滴注，1次/2周，糖皮质激素药物逐渐减至2 mg口服，1次/d，患者临床症状消失，患者应用环磷酰胺累计用量至12.8 g时停用，改为来氟米特片20 mg口服，1次/d，此后患者膝、踝关节肿痛时有反复，听力一直未恢复，但耳廓红肿、巩膜炎均未再发作。患者加用艾拉莫德25 mg口服，2次/d，关节肿痛逐渐消失，症状稳定。近1年患者维持醋酸泼尼松片10～15 mg口服，1次/d，来氟米特片20 mg口服，1次/d和艾拉莫德25 mg口服，2次/d，病情稳定。

2 讨论

RP发病原因至今不明，也无特异性的病理改变。Hilding［1］提出本病与类风湿关节炎、Reiter综合征、Stevenson-Johnson综合征、Behcet病关系密切。文献报道30%的RP患者并发有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、甲状腺疾病、糖尿病、肾小球肾炎等［2］。本例患者以反复发作性四肢多关节肿痛起病，曾有RF滴度轻度升高、抗CCP抗体反应阳性等病史，误诊为类风湿关节炎。但随着疾病的进展，该患者的关节肿痛以下肢踝关节和膝关节为主，虽有双手的小关节疼痛，但无关节肿胀、畸形，X线摄片证实无骨组织侵蚀，而类风湿关节炎易累及四肢小关节，导致关节肿痛、畸形，X线摄片可有明显骨侵蚀。从炎性相关检查指标看，患者ESR和CRP升高与关节肿痛不同步。另此外类风湿关节炎虽可以出现眼部炎症病变，但无法解释双耳的听力下降，因此本例患者的病变不支持类风湿关节炎的诊断。后期随着患者双耳廓红、肿、热、痛的出现，确诊为RP。

结合文献报道RP易误诊、漏诊可能的原因如下［3-7］:(1)RP患者的首发症状多样，耳软骨炎、鼻软骨炎、眼部炎症病变、关节炎、发热和雷诺现象、皮肤表现及呼吸系统、中枢神经系统、周围神经系统、内耳系统等都可以作为首发症状，由于首发症状缺乏特异性，从而导致漏诊、误诊。(2)RP可累及全身多系统，易与多种疾病相混淆。(3)RP无特异性实验室检查项目，常见的异常结果是ESR和CRP增快，白细胞及γ-球蛋白升高，中度正细胞、正色素性贫血，而且白细胞、CRP和ESR升高的程度仅作为疾病活动性监测指标，不能作为诊断指标。有学者认为Ⅱ型胶原抗体检测可作为本病的诊断指标［8］，但 Nakamaru 等［9］认为抗体检测只能作为有效的辅助检查，不能作为确诊依据。(4)RP组织病理学表现无特征性，急性期主要表现为软骨的非特异性炎症，中期呈现软骨不同程度破坏，被以淋巴细胞为主的炎性细胞分隔成软骨岛，末期表现为组织或器官畸形［10］。此外本病的活检阳性率并不高。(5)与其他自身免疫性疾病并存是RP的特征之一，可并发风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、脂膜炎、白细胞破碎性血管炎等疾病，此外文献中RP并发肿瘤的病例也不乏报道，如膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤等。

本例患者先后累及关节、眼、皮肤、内耳及耳廓等组织器官，实验室检查显示ESR、CRP显著升高。患者开始发病时关节炎症及眼部症状缺乏特异性，误诊为类风湿关节炎，随后先出现内耳的听力障碍，2年后才出现耳廓炎，以致在耳聋时未被诊断RP。RP患者耳部受累，以耳廓受累最为常见，有文献报道85%的RP患者有耳部受累，其中26%有内耳听力下降［11］。RP引起的听力下降的原因主要为耳道塌陷、肿胀引起传导性耳聋，部分患者因RP累及内耳软骨、血管引起的感音神经性耳聋。本例患者检查外耳道和鼓膜未见明显异常，纯音测听为重度感音神经性耳聋，考虑是因RP累及内耳软骨、血管所致。临床上以听力下降为首发表现RP患者十分少见，本例患者先累及内耳，后出现耳廓红肿，也是未能早期诊断的主要原因。

RP是自身免疫性疾病，中重度的RP患者应用糖皮质激素和免疫抑制剂为首选疗法［12］，免疫抑制剂可选用环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特，此外氨苯砜能抑制溶酶体释放，减轻软骨破坏，并有免疫调节的作用，可能对本病有效［13］，可用于在糖皮质激素和免疫抑制剂效果不理想者。也有学者尝试口服Ⅱ型胶原治疗该病，症状得到了一定的改善，但是病例比较少［14］。近年来有生物制剂应用于RP临床治疗的报道，TNF-α受体融合蛋白或英夫利昔单抗、rituximab对难治性RP具有良好的疗效及安全性［15-16］。造血干细胞移植对于ESR和CRP持续升高的难治性RP患者有效［17］。对于气管狭窄或软骨塌陷引起重度呼吸困难的RP患者可考虑行气管切开术喉气管成形术等，必要时使用人工呼吸机辅助通气，近年来气道内支架置入术越来越多的用于气道狭窄的RP病例［18］。

RP患者的预后较难判断，有潜在致死性，RP并发肺部感染、呼吸道梗阻、心血管疾病、系统性血管炎是主要的致死原因。RP的5年的生存率为74%，10年的生存率为55%［19］，故早期诊治对于改善患者的预后具有重要的临床意义。对于首发症状不特异的疑似患者应跟踪随访，以尽量降低误诊率，给予及时的治疗，改善患者的预后。