缺血性卒中静脉溶栓后症状性颅内出血研究进展

梁志刚，杨绍婉，于国平

流行病学调查显示，缺血性卒中具有高复发、高致残、高死亡率的特点，美国国立神经疾病与卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）试验表明[1-2]，重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗是缺血性卒中急性期最有效的药物治疗方法，可显著改善患者临床预后。Werner Hacke等[3]进一步证实卒中症状出现4.5 h内rt-PA静脉溶栓的安全性和有效性。溶栓后症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）发生率为2.4%～4.9%，严重残疾或死亡率高达90%[4]，严重影响患者预后。深入了解溶栓后sICH的预测因素、治疗方法对临床应用有重要指导意义。

1 溶栓后出血转化的理论机制

溶栓后出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是缺血性损伤、再灌注损伤、凝血障碍多因素导致血脑屏障通透性增加的病理过程。在缺血早期，内皮细胞屏障受损导致水和其他小分子物质渗出[5]，继而基底层的屏障作用被降解，导致出血的发生。此外，尽管rt-PA半衰期较短，但其对凝血系统的作用时间较长[6]，导致纤维蛋白原水平降低、凝血酶原时间延长及部分凝血活酶时间延长，这些异常引起凝血障碍，用药后作用可持续超过24 h。Solveig Horstmann等[7]发现rt-PA及纤溶酶原还可通过脂蛋白受体-1等信号传导破坏血脑屏障并与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）系统相互作用，加重MMP功能的失调，加速基质降解。上述为rt-PA溶栓后HT的可能机制。

2 溶栓后HT的评估

欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Study Ⅱ，ECASSⅡ）标准将HT分为两种[8]：①出血性脑梗死（hemorrhagic infarction，HI）：围绕梗死灶边缘的微出血点（HI-1）；出血在梗死灶内融合，无占位效应（HI-2）。②脑实质出血（parenchymal hematoma，PH）：血肿体积≤梗死灶的30%，有轻微占位效应（PH-1）；血肿体积＞梗死灶30%，有明显占位效应（PH-2）。sICH主要根据出血的放射学分类和神经功能恶化程度定义：①欧洲卒中溶栓安全性检测观察（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准[9]：PH导致美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分增加≥4分或死亡；②NINDS标准[1]：复查颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示颅内出血，并伴有与出血相关的神经功能恶化；③ECASS Ⅱ标准[10]：与基线相比NIHSS评分增加≥4分或36 h死亡且合并实质性血肿。

3 溶栓后出血转化的危险因素

3.1 出血转化相关卒中危险因素

3.1.1 高龄 P N Sylaja等[11]将加拿大rt-PA卒中疗效研究（Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study，CASES）的1135例患者分为≥80岁年龄组及＜80岁年龄组，分析发现两个年龄组溶栓后发生HT风险差异无统计学意义。Pallav Bhatnagar等[12]证实高龄患者溶栓后sICH的风险增加，但溶栓治疗可降低80岁以上患者90 d死亡率。第三次国际卒中试验（the Third International Stroke Trial，IST-3）研究认为虽高龄急性缺血性患者总体预后差，但不改变溶栓治疗带来的获益[13]。高龄不是溶栓治疗的禁忌，经仔细选择的患者同样可从溶栓治疗中获得生存和功能改善的益处。

3.1.2 溶栓时间窗 NINDS首次证实卒中发病3 h内静脉溶栓是安全且有效的[1]。ECASS Ⅲ研究证实缺血性卒中发病4.5 h内溶栓均可获益[14]。IST-3曾将溶栓时间窗放宽到6 h，发现血管闭塞时间越长，溶栓后越易发生HT[13]。溶栓时间延迟是预测HT及预后的关键危险因素。溶栓时间窗外的患者需要多模影像评估存在缺血半暗带的筛选确定才进行溶栓治疗[15]，在溶栓时间窗内应优化缺血性卒中救治流程，缩短入院至溶栓开始时间（door to needle time，DNT）/发病至开始治疗时间（onset to treatment time，OTT）时间，尽快启动溶栓，减少HT尤其sICH的发生。

3.1.3 NIHSS评分 高NIHSS评分的缺血性卒中多为主干血管闭塞导致，梗死面积越大，基膜受损越重，出血可能性就越大，且脑水肿形成会导致脑血管受压、局部脑组织缺血、血管壁损伤等，均可使溶栓后再灌注出血发生率增高[16]。有报道显示基线NIHSS评分≤10分的患者溶栓后sICH的比例＜3%，而基线NIHSS评分≥20分则该比例上升5%[17]，且基线NIHSS评分每增加1分，溶栓后PH风险增高1.35倍[18]。虽然NIHSS评分高、大面积脑梗死患者进行溶栓治疗后发生HT的概率较大，但不是溶栓的禁忌，时间窗内仍具有积极治疗的价值。

3.1.4 高血压 指南推荐溶栓前血压应控制于185/110 mm Hg以下，溶栓后血压应控制在180/105 mm Hg[19]。Maxim Mokin等[20]发现，基线收缩压升高与溶栓治疗相关性血肿体积增大呈正相关，降低收缩压与血肿体积增大呈负相关，说明收缩期高血压可促进溶栓后颅内血肿增大。高血压导致溶栓后血管再通的高灌注，是引起HT的主要原因。溶栓患者的血压控制应遵循指南，做到达标，结合临床实践，个体化的控制血压减少高灌注，是减少sICH的关键[21]。

3.1.5 糖尿病 动脉内应用重组尿激酶原治疗急性脑血栓栓塞试验Ⅱ（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Ⅱ，PROACTⅡ）研究显示，卒中患者基线血糖＞200 mg/dl（11.11 mmol/L），溶栓后sICH的风险增加[22]。Nishant Mishra等[23]用糖尿病脑梗死大鼠模型模拟临床溶栓，证明与非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠的再灌注率低，HT率高；存活的糖尿病大鼠神经功能缺损评分明显增加。长期高血糖导致微血管病变以及部分血脑屏障损伤，溶栓治疗引起MMP上调，加重基底层损伤，使血管壁完整性丧失，从而引起溶栓后sICH[5]。有糖尿病的卒中患者溶栓，应控制好基线血糖。

3.1.6 心房颤动 伴有心房颤动的缺血性卒中患者发病时症状更重，HT概率大[24]。按现有指南及药物适应证，发病3 h内凝血功能国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7是rt-PA静脉溶栓禁忌证[25]。Gustavo Saposnik等[26]研究显示，伴有心房颤动，特别是心房颤动服用抗凝药物的卒中患者溶栓后颅内出血风险高，认为心房颤动可作为溶栓后HT的预测指标。Mervyn D I Vergouwen等[27]对1739例患者分析发现，卒中前服用华法林但未达到抗凝强度（INR＜1.7）的患者接受rt-PA治疗后sICH的风险并未增加。大型登记研究在校正卒中严重程度、老年、合并疾病等因素后认为，INR达标的华法林治疗并不独立增加sICH风险[28]。综合既往研究，目前认为虽然心房颤动患者急性期溶栓后总的颅内出血风险增加，但影响远期预后的sICH比例并没有明显增高。

3.1.7 发病前抗血小板药物应用 SITS模型指出溶栓前阿司匹林与氯吡格雷双抗、阿司匹林单抗均是sICH的独立危险因素[29]。Laura Dorado等[30]研究认为，与无抗血小板药物使用的患者相比，溶栓前有抗血小板药物使用的患者发生实质性脑出血的风险增加，而sICH的发生率并不显著高于对照组，治疗后90 d神经功能恢复无显著差异。James C. Grotta等[31]则认为，溶栓治疗前使用抗血小板药物的患者发生早期临床神经功能恶化的比例低，考虑可能因为抗血小板药物的生物活性在溶栓治疗后阻止血管早期再闭塞。在临床治疗过程中，不需纠结是否服用抗血小板药物，应积极给予静脉溶栓治疗改善患者预后。

3.2 出血转化相关血清学指标

3.2.1 血钙水平 Yang Guo等[32]认为血清钙水平低与溶栓后HT相关。考虑有两种机制可以解释溶栓后血清钙水平与HT的关系。首先，钙离子是凝血级联反应中不可或缺的辅助因子，在凝血酶原向凝血酶的转化中起着重要的作用；其次，有证据表明，位于血管周围感觉神经中的细胞外钙受体的激活可能导致血管扩张物质的释放，从而介导动脉舒张。因此，低血清钙水平可能导致局部缺血区血管的持续收缩，随后升高局部血压并导致HT[33]。血清钙水平较低可能是溶栓后HT的预测指标，尚需要进一步的研究证实。

3.2.2 基质金属蛋白酶 MMP参与细胞外基质的重塑，MMP-2、MMP-9与溶栓后HT相关。MMP-2可裂解神经-血管单元，破坏血脑屏障完整性，导致早期HT[34]。脑缺血发生时，促炎症因子会诱导MMP-9过度表达和活性异常增高，MMP-9通过降解脑血管周围基膜，降解细胞外基质，促进神经元凋亡和脑损伤等介导延迟的血脑屏障开放，进而参与HT的发生和演变[35]。MMP-9水平高低可以间接反映神经元的损害程度，对于判断病情严重程度、预后及治疗方案的及时调整等有重要的指导意义。

3.2.3 细胞纤连蛋白 纤连蛋白（fibronectin，Fn）是促进细胞-细胞和细胞-基质相互作用的黏附二聚体糖蛋白。细胞纤连蛋白（c-Fn）主要局限于血管内皮，其高血浆水平可能是内皮损伤的提示。Fn通过介导血小板与纤维蛋白的黏附而在血凝块形成中起重要作用[36]，因此继发于缺血的血管内皮c-Fn的消失可能会破坏凝结机制，促进HT的发展。María del Mar Castellanos等[36]进一步证实，血浆c-Fn≥3.6 μg/ml是溶栓治疗后HI-2和PH的独立预测因子，且基线血浆纤连蛋白水平升高与HT呈正相关性。

3.2.4 活性氧 活性氧（reactive oxygen species，ROS）在溶栓治疗后早期HT阶段发挥重要作用。缺血组织再灌注产生的ROS增加通过损伤内皮细胞、平滑肌细胞和星形胶质细胞而破坏神经血管单位，导致血脑屏障通透性增加和HT的发生[37]。另外，活性氧物质在血管重塑和血管生成中同样具有重要作用，因此可能导致延迟性HT发生[38]，但尚需进一步研究来确定ROS在溶栓治疗后迟发性HT中的作用。

3.3 出血转化相关影像学指标

3.3.1 CT灌注参数 Ke Lin等[39]发现急性卒中患者脑CT灌注成像（CT perfusion，CTP）梗死表面渗透物（permeability surface product，PS）值显著增高能有效预测溶栓后出血的发生，对临床治疗具有指导意义。Ozlem Ozkul-Wermester等[40]采用Logistic回归分析证实梗死区PS＞0.84 ml/（100 g·min）是HT的独立预测因素。A.R. Jain等[41]认为相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）与HT呈负相关，考虑rCBV越低，患侧CBV较健侧越小，表明缺血越严重，血脑屏障破坏越严重，发生HT可能性增高。患者在溶栓前完善CTP检查可根据rCBV、PS等相关指标评估溶栓后HT风险。

3.3.2 侧支循环 侧支循环可预测溶栓患者的血管再通成功率、梗死面积及临床严重程度[42]。侧支循环差的患者血管再通后HT发生率高、临床神经功能易恶化[24]。Niko Sillanpää等[43]研究显示侧支循环差的患者CT血管成像（CT angiography，CTA）原始图像Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）随之降低；Harri Rusanen等[44]认为卒中急性期CTP显示较高的CBV ASPECTS评分、平均通过时间ASPECTS评分对预测是否可形成良好的侧支循环有着重要的价值。CTP评估侧支循环是否比CTA更具有优势仍需大量的研究来验证。在未来的研究中，期望建立以多模式CT/MRI为基础的综合标准的评估体系，对卒中后侧支循环进行全面、准确地评估以指导溶栓治疗。

3.3.3 脑白质疏松 脑白质疏松也称为脑白质高信号，指脑室周围及半卵圆中心区域脑白质的弥漫性斑点状或点片状改变。Andreas Charidimou等[45]对7000例接受rt-PA溶栓治疗的缺血性卒中患者进行荟萃分析表明，存在脑白质疏松的患者溶栓后sICH风险较高（比值比2.53，95%可信区间1.92～3.34，P＜0.0001）；另纳入的6项研究显示脑白质疏松是溶栓后sICH的独立预测因子（n=4976；比值比1.75，95%可信区间1.35～2.27，P＜0.0001）。Qianqian Lin等[46]对11项试验进行荟萃分析证实了Andreas的观点。以上研究均仅证明脑白质疏松症是溶栓后sICH的危险因素，不应误解为脑白质疏松患者不支持溶栓。2008年Andrew M Demchuk等[47]的研究也支持脑白质疏松症患者进行溶栓治疗仍可获益。

3.3.4 脑微出血 存在脑微出血且接受溶栓治疗的患者中，约10%～43%出现继发性HT[48]。Jens Fiehler等[49]发现脑微出血增加溶栓后HT和sICH的发生率。脑微出血的患者往往存在易出血的脑血管病基础，在进行溶栓治疗时，由于缺血性血管壁损伤、继发性纤溶和血流再通后灌注压增高等原因破坏血脑屏障，导致血浆成分外渗和水肿形成，发生溶栓后HT[50]。急性期颅脑CT很难发现微出血，对于怀疑多发微出血的患者可急诊行MRI磁敏感加权成像检查，进行个体化的精准治疗。

基于以上相关影像学指标与溶栓后HT之间的研究，笔者认为临床应改善急诊流程并对有相关危险因素的患者快速进行多模影像学评估，更精准地筛选患者，避免溶栓后HT尤其是sICH的发生。

3.4 HT预测模型 溶栓后sICH的预测可对溶栓治疗起到很好的指导作用，单一的预测因素很难短时间内对患者进行全面评估。越来越多的预测模型被用来预测溶栓后sICH的发生风险（表1），这些评分量表仍存在缺陷，需要较大的多中心研究改善相关评分，以便早期筛查和诊断溶栓后sICH高风险患者，更好地指导临床治疗。

4 溶栓后出血转化的处理

溶栓后非sICH患者的治疗原则与自发性脑出血治疗原则相似，控制血压平稳，及时给予对症治疗，通常预后相对较好。溶栓后sICH患者则预后较差，Michael Hill等[58]曾报道过52例溶栓后sICH患者，其死亡率和重度残疾率高达98.1%，目前治疗尚无一致方案。

一项多中心回顾性研究及最新声明均显示，对于溶栓后sICH患者，目前应用较多的治疗方法包括止血药物（维生素K、新鲜冷冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物浓缩物、氨基己酸和重组因子Ⅶa）的应用及外科手术（减压开颅手术或血肿清除术）治疗[59-60]。Shadi Yaghi等[59]的多中心研究认为手术是唯一与降低院内死亡率有关的治疗方法，但其益处可能仅仅是降低死亡率，幸存者会有严重的残疾率。

溶栓后sICH大多发生在溶栓治疗后最初36 h内，迅速诊断溶栓后sICH和早期纠正凝血障碍仍然是治疗的主流，临床医生应在溶栓治疗后认真观察患者病情变化，及时发现sICH，早期治疗以促进神经功能恢复。

5 展望

rt-PA静脉溶栓治疗是缺血性卒中急性期最有效的治疗方法，能有效缓解缺血性卒中的临床症状，降低伤残率和致死率，显著改善患者的临床转归。积极的溶栓治疗可能会引发HT甚至sICH，早期预测sICH、逆转凝血功能障碍的高效药物和短时间起效药物的研发均是临床医生应该关注的焦点。应积极寻求降低溶栓后sICH发生率的方法，发挥rt-PA溶栓治疗的最佳效果。