偏头痛增加缺血性卒中风险的研究进展

崔淑慧，陈宁，何俐

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，全球有14.7%的成年人患有偏头痛，美国成年人偏头痛1年患病率为10.6%[1]。中国大陆地区成年人偏头痛1年患病率为9.3%[2]。偏头痛大多起病于青春期，患病高峰为35～45岁，对患者的工作、家庭和社会生活造成很大的影响[1]。偏头痛已被世界卫生组织列为20项主要导致健康寿命损失年增加的疾病之一[3]。除此之外，现有证据显示，偏头痛[尤其是有先兆偏头痛（migraine with aura，MWA）]可能增加缺血性卒中的发病风险，而卒中是神经系统疾病中最严重的疾病之一，2010年全球有3300万人患卒中，590万人死于卒中，造成约1亿的伤残调整生命年损失[4]。其中缺血性卒中是最常见类型，约占所有卒中的2/3[5]。

因此，除了偏头痛本身所导致的疾病负担以外，由它带来的潜在脑缺血风险也应该引起医学研究者的足够重视，针对偏头痛这种可干预性卒中危险因素，采取有效的防治措施，有可能减少颅内缺血和卒中等严重事件的发生。然而，目前联系偏头痛与脑缺血性疾病的病理生理机制尚不完全清楚，也缺乏可靠的临床防治证据。本文梳理了近年来偏头痛增加缺血性卒中风险的流行病学、神经影像学和遗传学的证据，以及目前涉及的可能的主要病理生理机制，做以下综述。

1 流行病学证据

最初于1975年，一项有关青年女性卒中预防的回顾性病例对照研究发现偏头痛患者发生卒中的风险增加，但不排除口服避孕药及其他因素所致偏倚的可能[6]。随后，3个纳入多项观察性研究的meta分析显示偏头痛患者发生缺血性卒中的风险约是正常对照的2倍[7-9]。其中两个meta分析发现这种关系仅限于MWA，MWA是独立于其他传统血管性危险因素的卒中危险因素[8-9]。相较于正常女性，合并吸烟、使用口服避孕药、年轻的可能视觉先兆偏头痛女性患者发生卒中的概率增加10倍[10]，且偏头痛发作频率＞12次/年的患者发生卒中的概率增加1.7倍[10]。Tobias Kurth等[11]对女性健康研究中27 840例参与者进行平均10年的随访，发现偏头痛增加缺血性卒中的风险主要存在于近几年内有活动性MWA发作的女性患者中。

Lantz M等[12]发现相较于无偏头痛的卒中患者，偏头痛患者卒中的发病年龄更早（平均年龄70.9岁vs平均年龄63.4岁，P=0.007），其中，38.9%偏头痛患者发生卒中时＜60岁。Linxin Li等[13]对牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVASC）中缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者进行横断面分析，结果显示隐源性卒中/TIA患者与偏头痛的联系更紧密[比值比（odd ratio，OR）1.73，95%可信区间（confidence interval，CI）1.38～2.16，P＜0.0001]，且这种联系独立于年龄、性别、高血压、糖尿病等危险因素；其中，隐源性卒中/TIA患者有偏头痛病史的概率是心源性栓塞性卒中患者的2倍。与此结论不一致的是来自社社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的前瞻性研究，该研究发现在中老年人群中，视觉先兆偏头痛患者发生缺血性卒中的风险显著增加[风险比（hazard ratio，HR）1.67，95%CI1.1～2.4，P=0.014]，主要是增加心源性卒中发生风险（HR3.7，95%CI1.6～8.7，P=0.003）[14]。OXVASC与ARIC研究之间结果的分歧，可能是ARIC中并未涉及隐源性缺血性卒中或TIA，且二者的研究方法与研究人群年龄也不同。

现有的流行病学研究已证实偏头痛增加缺血性卒中发生的风险。然而，关于偏头痛亚型、头痛发作持续时间、严重程度、疼痛位置以及性质等偏头痛临床特征与缺血性卒中之间存在何种关系的研究较少，还没有较为一致的结论[13-16]。

2 神经影像学证据

2.1 亚临床脑梗死灶 Mark C Kruit等[17]对偏头痛脑部异常及流行病学风险分析（Cerebral Abnormalities in Migraine，an Epidemiological Risk Analysis 1，CAMERA-1）进行研究发现，相较于正常人群，偏头痛患者整体的亚临床脑梗死灶患病率并没有增加，但发生后循环供血区亚临床脑梗死灶的概率增加（OR7.1，95%CI0.9～55，P＜0.05），尤其是在小脑（主要位于小脑深部动脉边界区域）[18]，且在发作频率高（≥1次/月）的MWA患者中这一风险更加突出（OR15.8，95%CI1.8～140，Ptrend＜0.005）[17]。Palm-Meinders IH等[19]对这一队列人群进行长达9年的随访（CAMERA-2），发现这些病灶并不随病程消失，并且在5%的偏头痛患者中发现了新的后循环脑梗死样病灶。

在类似的流行病学研究中，Tobias Kurth等[20]发现MWA患者亚临床脑梗死的风险较无头痛人群增加3.4倍，梗死灶主要位于脑干和小脑以外。Teshamae Monteith等[21]对参与北曼哈顿家族研究的＞55岁人群进行分析，发现偏头痛患者，尤其是无先兆偏头痛（migraine without aura，MWoA），亚临床脑梗死发生的概率约是非偏头痛人群的2倍，且独立于传统脑血管危险因素。

2.2 脑白质高信号 多项研究发现脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）常预示着卒中、痴呆及死亡风险的增加[22-23]。1988年Laurence J. Soges等[24]首次将偏头痛与WMH联系在一起，发现46%的偏头痛患者存在脑室周围高信号。CAMERA-1横断面研究显示偏头痛与脑室周围脑白质损伤无关（P=0.60），但女性偏头痛患者发生深部脑白质损伤高负荷的概率增加（OR2.1，95%CI1.0～4.1），且随头痛频率增加而增加（OR2.6，95%CI1.2～5.7，Ptrend=0.008），这与使用曲坦类药物或其他血管危险因素无关[17]。长期随访发现女性偏头痛患者深部WMH有进展，尤其是在MWoA患者中，但与小脑幕上WMH进展无关，同时这些损伤进展与偏头痛频率、严重程度、治疗也无关[19]。

Tobias Kurth等[20]对以法国人群为基础的横断面研究发现，深部WMH与MWA的相关性（OR12.4，95%CI1.6～99.4，Ptrend=0.005）强于MWoA（OR1.6，95%CI0.9～2.7，Ptrend=0.11）。Asma Bashir等[25]对包括Mark C Kruit等[17]与Tobias Kurth等[20]研究在内的有关脑白质异常与偏头痛的数据进行meta分析也发现脑白质异常与MWA有关（OR1.68，95%CI1.07～2.65，P=0.03），而与MWoA无关（OR1.34，95%CI0.96～1.87，P=0.08）。

近几年对于偏头痛与脑结构异常的关系仍存在争议，这些病灶的血管性来源及病理生理机制未被确定，特别是不清楚这些病灶存在的意义及是否需要采用特殊治疗或预防措施。

3 遗传学证据

单基因遗传性疾病虽然很罕见，但是可以帮人们认识常见的多基因或多影响因素疾病的病理生理机制。

线粒体脑病伴乳酸中度及卒中样发作是主要发生在儿童和年轻人中的母系遗传病，由线粒体基因组突变所致，70%患者有偏头痛发作，可单独发作或者伴随癫痫和（或）缺血性卒中后神经功能异常[26]。

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉疾病与视网膜血管和脑白质病变是中年人群发作的单基因遗传性脑血管疾病，分别由编码平滑肌细胞上跨膜受体的NOTCH3基因和编码DNA特殊的核酸外切酶（在氧化应激的情况下修复DNA）的TREX1基因突变所致，共同的临床表现为大多数患者不仅有偏头痛或偏头痛样头痛表型，还有小范围脑梗死[26]。

这些单基因遗传性疾病说明血管功能障碍共同存在于偏头痛与卒中，血管顺应性、血管活性的改变及神经血管单位的异常是联系偏头痛和卒中的可能机制，医学研究者可以猜测偏头痛和缺血性卒中可能是同一致病机制下累及血管和神经系统的连续病程中的不同表现形式，但需说明的是，这些都是单基因疾病，不能一味地套用于多基因或多因素疾病。

研究发现有共同影响偏头痛（尤其MWoA）和缺血性卒中的基因（例如12号染色体上的CUX2、SH2B3、ATXN2等），相较于MWA，MWoA与大动脉粥样硬化性卒中和心源性栓塞性卒中之间有更多的重叠基因，这将有助于研究二者相互联系可能的病理生理机制[27]。

4 偏头痛增加缺血性卒中风险的可能机制

流行病学、神经影像学及遗传学证据均提示偏头痛与缺血性卒中存在相关性，但是其病理生理机制尚不清楚。已有研究者提出多种可能的机制，包括药物、生活方式及情绪间接作用外界因素影响，血液学异常，皮层扩散抑制（cortical spreading depression，CSD）等[26]。这些机制并非相互排斥，而可能是在不同患者中具有不同解释，或者在同一患者中多种机制相互共同作用致病。

4.1 偏头痛药物 曲坦类和麦角胺类药物可收缩血管，但流行病学数据显示偏头痛患者使用曲坦类药物并不增加卒中的风险[28]。也有其他研究者没有发现过度使用曲坦类药物增加缺血性卒中发生的风险，但过度使用麦角胺类药物可增加心脑血管事件发生概率（OR2.55，95%CI1.22～5.36），尤其是同时使用治疗心脑血管疾病药物的患者（OR8.52，95%CI2.57～28.2）[26，29]，但也有研究结果与其不一致[30]。麦角胺类药物不是临床常用药，且偏头痛和卒中之间的联系主要发生在MWA，但这些治疗偏头痛的药物用于所有的偏头痛患者，与先兆状态无关[26]。因此，偏头痛药物尚不能完全解释偏头痛增加卒中发生风险的原因。

4.2 生活方式

4.2.1 肥胖 原发性头痛在肥胖患者中非常常见，身体质量指数（body-mass index，BMI）＞26 kg/m2的肥胖者偏头痛患病率（66.2%）为同龄正常体重者组（18.5%）的3倍[31-32]。Marcelo E. Bigal等[33]发现虽然偏头痛患病率与BMI无关，但头痛的严重程度、发作频率随BMI增加而增加。联系偏头痛与肥胖的病理生理机制，目前有炎症介质及交感功能失调介导的生化机制，与焦虑及抑郁障碍有关的心理机制，与睡眠异常及饮食习惯等有关的行为学机制等[31]。同时，肥胖是卒中的独立危险因素，Pasquale Strazzullo等[34]发现肥胖（西方人群BMI≥30 kg/m2，东方人群BMI≥27.5 kg/m2）增加缺血性卒中发生的风险（合并相对危险度1.64，95%CI1.36～1.99，P＜0.0001），二者呈线性关系[35]。

4.2.2 饮酒 公元时期Celsus曾提到喝葡萄酒可引起头痛，随后许多回顾性研究发现酒精是偏头痛的诱发因素，且与偏头痛类型无关。饮酒诱发偏头痛可能的机制为酒精本身引起头痛，同时酒精性饮料中一些成分可加强这一机制（如组胺），但诱发偏头痛酒的剂量、种类等尚不明确[36]。然而，也有研究发现饮酒与偏头痛之间没有关系[37]，甚至有研究显示随饮酒量的增多，偏头痛和非偏头痛性头痛的患病率明显下降，偏头痛发作的频率与饮酒频率相反[38]。

适量饮酒具有心脑血管保护作用，轻度至中度饮酒与高密度脂蛋白胆固醇升高、血小板聚集减少等有关，适度少量饮酒可降低卒中的风险，但重度饮酒可造成高血压、高凝状态、脑血流减少，增加卒中的发生风险[39-41]。

4.3 内皮功能障碍和凝血异常 偏头痛与血管内皮功能障碍有关。研究者发现偏头痛发作期与发作间期内皮功能障碍标志物增加[42]。内皮素是由内皮细胞、神经元与神经胶质细胞释放的血管活性物质，在动物模型中，内皮素-1经常用于诱发脑组织扩散抑制与小范围缺血及坏死。偏头痛发作期间血管活性物质如内皮素-1增加，无偏头痛病史卒中患者在发生卒中后72 h内血浆中内皮素-1和内皮素-3浓度增加。内皮素可能是其他血管炎症物质造成血管内皮损伤的产物，或偏头痛血管调节功能障碍所致，它可以直接造成血管内皮损伤。

有研究发现偏头痛发作间期C反应蛋白、组织型纤溶酶原激活物抗原浓度增加，亚硝酸盐浓度降低，说明偏头痛患者血栓形成及血管炎症增加、纤溶减少[42]。血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）可以激活血小板导致血小板聚集，偏头痛患者VWF的浓度增加，有卒中病史的偏头痛患者VWF更高[43]。最近一项包含1456例有静脉血栓病史或家族史的女性参与者的研究表明Ⅴ因子突变基因Leiden或Ⅱ因子突变基因G2021OA携带者发生MWA的风险增加，更加说明血栓形成和偏头痛有关[44]。

这些数据说明血管炎性物质可通过血管内皮损伤、组织坏死、血小板聚集等途径增加偏头痛患者发生卒中的风险，但是目前对此机制的阐释仍不清楚。

4.4 皮层扩散抑制 CSD是指神经元或神经胶质细胞强烈地去极化并以2～4 mm/min的速度沿着皮层向邻近区域缓慢传播，从而导致神经活动抑制的神经生理学现象[45]。大量的动物实验和间接的临床证据提示CSD可能为偏头痛先兆的生理学基础，可激活三叉神经血管系统，诱发并维持头痛。

磁共振成像研究自发视觉偏头痛先兆时显示多个皮层区域被激活[46]。功能性磁共振成像研究偏头痛视觉先兆过程中功能事件时发现，在纹状体外皮层血氧水平依赖性信号增加，随后沿着邻近枕叶皮层以平均（3.5±1.1）mm/min的速度像皮层扩散抑制波一样扩散[47]。

研究提示CSD并非仅存在于MWA中，Roger P. Woods等[48]使用正电子发射断层扫描成像观察到一位女性偏头痛患者MWoA发作时有从双侧枕叶开始逐渐向颞叶顶叶扩散的血流低灌注。研究者发现视觉先兆可在发生过程中消失几分钟，说明先兆可以在临床上无症状[49]。大多数灰质可以产生CSD而且无临床症状，因此MWoA也可能发生CSD，只是在临床上表现为沉默的扩散去极化[50]。

在缺血性卒中患者中同样发现了CSD的存在。研究发现梗死区域周边存在CSD，CSD的发生频率以及持续时间与梗死灶的大小有关，持续地扩散性抑制（spreading depression，SD）可造成继发性缺血损伤范围的扩大[51-52]。缺血性卒中观察到的SD与偏头痛时产生的SD特征相似，这是联系偏头痛与缺血性卒中的可能机制。然而，缺血性卒中产生的SD数目较多，而偏头痛发作时产生单一的SD，目前尚不明确CSD如何将缺血性卒中与偏头痛联系在一起。

综上所述，流行病学研究已证实了偏头痛可增加缺血性卒中风险，MWA是独立的卒中危险因素。神经影像学及遗传学证据也提示偏头痛与缺血性卒中之间存在相关性，但具体因果关系及其病理生理机制尚不清楚，有待进一步研究明确，并为在偏头痛患者中有效预防缺血性卒中提供更多的证据。