益生菌——后抗生素时代的曙光

肖纯凌

益生菌
——后抗生素时代的曙光

肖纯凌

（沈阳医学院，辽宁省环境污染与微生态重点实验室，辽宁 沈阳 110034）

随着人们对抗生素广泛使用，抗生素治疗和控制细菌感染的同时，在临床上也出现了大量的耐药菌。益生菌对人类健康具有重要意义，不仅可以减少抗生素的使用，降低由抗生素治疗引起的相关疾病发生，益生菌还可减少抗生素耐药性的传播。呼吸道疾病中微生物群的研究仍是个相对未知的领域，益生菌如何抗呼吸道感染，如何筛选、确定何种呼吸道共生菌为呼吸道益生菌仍是一个难题。充分了解健康人群呼吸道口咽定植菌群构成、认识呼吸道关键菌群成员，并有效筛选呼吸道益生菌，为呼吸道益生菌制剂开发提供了研究基础。开展益生菌研究的目标是恢复被抗生素破坏或改变了的菌群。

益生菌；抗生素；呼吸道感染

抗生素改变了人类的生活，使控制细菌感染成为可能。抗生素也改变了人体的微观世界——正常菌群。而这个和我们共生的微生物群体，尤其是其中的益生菌，它们的基因、代谢、相互之间的作用、与机体之间的作用，对于维持机体健康至关重要。益生菌可以减少抗生素的使用，降低抗生素相关性腹泻的发生，可能减少抗生素耐药性的传播从而发挥益生菌对抗抗生素耐药性的作用。呼吸道疾病中微生物群的研究仍是个相对未知的领域。益生菌能否对抗呼吸道感染，如何筛选、确定何种呼吸道共生菌为呼吸道益生菌仍是一个难题。

1 抗生素改变的世界

1928年，亚历山大·弗莱明爵士发现了能杀死致命细菌的青霉菌。青霉素的发现是医学史上最重要的一个进步。1936年，磺胺类药物开始在临床应用［1］。1943年分离出链霉素。1947年发现氯霉素。1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。1956年礼来公司发明了万古霉素。20世纪60年代半合成头孢菌素出现。20世纪80年代喹诺酮类药物出现［2-4］。抗生素的出现让现代医学发生了翻天覆地的变化。

抗生素是把“四刃剑”。首先，抗生素可以有效地治疗感染，如治疗肺炎、猩红热和结核等过去无法医治的疾病和从前危及生命的感染，成为战胜感染的有利武器［5］。其次，抗生素能够控制细菌感染从而阻止传染病扩散。再次，抗生素的耐药性问题无法避免。正如青霉素发现者亚历山大·弗莱明1945年在诺贝尔奖获奖演说中就警告大家，抗生素耐药性（AMR）会不可避免地出现，而抗生素由于临床应用被选择性地保留下来［6-7］。我们也已经看到由于耐药菌株的出现，很多抗生素已经无法在临床上有效地控制感染。最后，抗生素会损害我们机体的正常菌群，而这种损害作用，我们直到近年才开始认识到。抗生素作用的靶子就是细菌，强有力地选择和改变机体微生物群的结构［8］。新生儿到2岁之间是抗生素使用最集中的阶段，而在生命的早期阶段，在成年的菌群还未建立阶段，我们与这些共生的微生物之间建立什么样的关系显得尤为重要。

2 细菌的耐药性

2014年，世界卫生组织（WHO）发布首份抗生素耐药报告指出，因为耐药性问题的加剧，越来越多的感染（如肺炎、结核、败血症和淋病等）变得更难治疗，有时甚至无法治疗［9-10］。WHO强调：如果不采取任何措施，发展至2050年，每年预计将有1 000万人因为抗生素耐药性问题死亡。我们将进入“后抗生素时代（post-antibiotic era）”，抗生素不再发挥作用，普通感染、轻微损伤都会威胁生命［11］。

2.1 抗生素耐药性的历史 临床抗生素耐药性的起源来自于环境中。大多数医用或农业用途抗生素是来自于土壤中的放线菌（最显著是链霉菌属）。这些放线菌大量产生特定代谢产物（所谓的“自然产品”），包括链霉素、四环素、氯霉素、红霉素及万古霉素。这些产生抗生素的微生物对他们产生的抗生素是有抗性的［12］。实际上，现在临床流行的耐药基因起源于这些抗生素的生产者。细菌既能通过母代细菌分裂垂直获得基因，又能够从细菌群体水平传递获得基因［13］。一项来自于加拿大的3万年前永冻土标本宏基因分析显示对β-内酰胺、四环素和糖肽类抗生素的抗性基因的存在，而来于中世纪的人类骨骼等标本的微生物中检测到对多种抗生素的耐药基因，提示即使没有现在使用抗生素的选择压力存在，人体微生物也可作为耐药基因的储存库［14］。而且这些来自于环境、人体以及动物的耐药基因，统称为“resistome”。目前，可以明确的是现代农业和临床应用抗生素，使得环境中微生物的耐药性显著增加，敏感性也渐渐被耐药性取代［15］。微生物耐药性是长久以来一直存在的，了解抗生素耐药性的发展历史以及如何在微生物间传递，可以帮助我们预见未来抗生素的进化。

2.2 抗生素耐药性现状 世界范围内耐药微生物整体是增加的，尽管各个国家其模式会有所不同。在整个欧洲，肺炎克雷伯菌对氟喹诺酮类、第三代头孢菌素、氨基糖苷类抗生素以及三类抗生素均耐药的比例显著增加［16］。同时，对第三代头孢菌素耐药的大肠埃希菌比例显著增加。一项南美洲数据显示，不动杆菌属的细菌对氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类抗生素的联合耐药性的比例高达50%［17］。2014年欧洲29个国家中有7个国家报告金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药性比例在25%以上［18］。美国、亚洲国家也面临这些细菌对抗生素的耐药性问题。

3 益生菌对抗细菌耐药性的作用

由于抗生素的过度使用间接损害机体的共生微生物，避免使用广谱抗生素，而是替代以特异性针对某种病原菌的窄谱抗生素，避免损害正常菌群是抗生素研究的热点。但是新抗生素的研制速度远远比不上耐药菌的出现速度。此外，与针对一定的致病菌策略不同的是，对于特定部位的菌群比如肠道菌群，给予益生菌补充或替换菌群可增加对感染的抵抗力。

益生菌是人体共生菌，也是古老的生物，是随着人类进化过程中与致病菌的相互作用形成的共生菌。益生菌是能够用来促进生物体微生态平衡的有益微生物。目前开展研究最多的是肠道菌群及益生菌，因此以肠道菌群为例介绍益生菌在对抗细菌耐药性中发挥的作用［19-20］。

3.1 益生菌可以减少抗生素的使用 日益增多的人类疾病，如炎症性肠道疾病、2型糖尿病、肥胖、哮喘等都与菌群的改变有关。从抗生素使用的角度来看，已有研究结果显示益生菌可以减少某些传染病的风险，如某些类型的腹泻和呼吸道感染［21］。益生菌恢复或改善肠道细菌菌群，可有效地治疗多种肠道疾病，包括艰难梭菌感染所致的急性感染性腹泻。乳酸杆菌常作为益生菌，如唾液乳杆菌可有效减少李斯特菌感染；双歧杆菌可以防止婴儿肠道感染；尼氏大肠杆菌已被证明可以有效地治疗克罗恩病和炎症性肠病，并且可以减少肠道多重耐药大肠埃希菌的数量［22］。大多数的Meta分析结果显示益生菌可以有效改善肠道菌群状况。尽管对于不同感染人群以及不同感染个体，采取何种益生菌最为有效还有待进一步明确，但是益生菌是可以有效地防止感染的发生，从而可以有效地减少抗生素的使用。

3.2 益生菌可以降低抗生素相关性腹泻（AAD）的发生 抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，引发临床症状如腹泻，表现为轻微和自限性的发展到严重的症状，特别是在艰难梭菌感染患者中。AAD是抗生素治疗效果不佳的重要原因［23］。

2012年一项Meta分析对益生菌和合生元干预用以预防或治疗AAD进行了评估，包括单独或组合使用乳酸杆菌属、双歧杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌和枯草芽孢杆菌，结果显示，使用益生菌作为辅助治疗，可减少AAD发生风险［24］。辅助使用益生菌与抗生素可以减少AAD的发病率、持续时间和（或）严重程度［25］。这有助于更好地使用抗生素，从而降低抗生素耐药性的发生。

3.3 益生菌可能减少抗生素耐药性的传播 肠道菌群由各种共生细菌构成，对抗病原菌的定植和入侵。抗生素治疗可破坏肠道菌群，增加对感染的易感性，引起住院患者感染的细菌对抗生素越来越耐药。常规控制感染的方法不能有效地防止医院内耐药菌的传播。正常的肠道微生物被破坏，肠道高耐抗生素细菌——耐万古霉素肠球菌（VRE）定植的密度极高，每克粪便中可超过109个［26］。因此，如果能降低肠道VRE定植密度，可能是限制其传播的重要途径。动物实验证明，当VRE肠道高密度定植小鼠在重新引入正常的、多样性的肠道菌群后，可以将VRE从肠道消除［27］。虽然引入的肠道菌群中耐氧微生物是不能有效地消除VRE，但是专性厌氧共生菌可使小鼠肠道VRE定植密度降低10亿倍。后续的肠道细菌的16s rRNA基因序列分析显示，barnesiella菌属与小鼠肠道菌群重建和清除VRE相关［28］。此外，对特性造血干细胞移植患者进行异体的粪便菌群移植研究证明，厌氧菌barnesiella属可以有效地抵抗VRE肠道定植和VRE导致的血液感染。这些研究表明，厌氧菌barnesiella属可以清除肠道VRE定植，为防止高抗药性细菌的蔓延提供了新的方法［29］。

服用过量抗生素可以摧毁正常的肠道微生物，而且这些正常的肠道微生物或许就不会再恢复其菌群密度了，肠道更易被致病菌“占领”，从而成为密度上的优势菌。抗生素治疗后，如果重新恢复肠道菌群，定植菌群介导的拮抗性可明显减少致病菌感染，特别是耐药菌导致的感染。在使用抗生素的同时维持一个平衡的菌群，可以降低耐药菌的传播机会。因此，确定特定生态位的共生细菌，开发新一代益生菌是非常必要的，目的是通过导入已经缺失的正常菌群，恢复或提高特定生态位菌群的定植抗力，排除肠道、呼吸道等部位包括病原体在内的潜在致病微生物，减少高度耐药菌引起的感染，从而为减少或控制抗生素耐药性提供有效的途径。

4 益生菌与呼吸道感染

4.1 呼吸道菌群构成 呼吸道定居着大量的细菌，主要是厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和梭杆菌门。不同生态位的菌群构成有明显区别，口咽部和口腔具有最高生物多样性，而鼻的菌群则生物多样性最低［30］。鼻富含放线菌门和厚壁菌门。鼻咽部儿童期菌群最初的优势菌是莫拉菌属、棒状杆菌属、狡诈菌属、链球菌或葡萄球菌属；成人鼻咽菌群除了莫拉菌属，其它与儿童一样，但无固定菌群模式，与鼻和口腔菌群有高度重叠性。成人和老年人口咽菌群具有高度多样性，与健康肺内细菌明显一致，口咽部是潜在病原菌如化脓性链球菌寄居的生态位。儿童口咽菌群构成与成人类似，某些菌数量占显著优势，如奈瑟氏菌属、颗粒链菌属、普雷沃菌属、卟啉单胞菌属和梭菌属。口腔菌群受多种因素干扰，但其组成是高度恒定的［31］。

呼吸系统疾病条件下呼吸道菌群有所改变，如发生慢性及急性呼吸系统疾病时呼吸道菌群构成会发生改变，一些呼吸道致病菌选择性增加。尽管如此，相对于肠道菌群的研究，我们对于生活于呼吸道内的细菌的多样性、复杂性和总体功能，以及其与诸如哮喘等呼吸道疾病相关性知之甚少［32］。

4.2 益生菌能否对抗呼吸道感染 有研究报道，消化道摄入某些肠道益生菌预防呼吸道尤其是上呼吸道感染，可以降低急性上呼吸道感染率和抗生素使用频率［24］。经鼻腔和口腔喷雾给予某些呼吸道共生菌，明显降低易感儿童急性呼吸道感染率［33］。体外实验显示，某些呼吸道共生菌能够拮抗化脓性链球菌。

5 如何选择呼吸道益生菌

人的咽部是消化道和呼吸道连接的部位，口咽微生物丰富的细菌物种相互作用，以及与定植的上皮细胞和免疫细胞一起形成了一个独特的微生态系统［34］。口咽定植的共生菌能够保持优势并引起宿主的免疫反应消除入侵病原菌。暂时性咽部局部上皮细胞微生物受损也被认为是一种重要的诱发呼吸道感染的危险因素。因此，“恢复和调整种群平衡”的微生态治疗方法来预防和治疗呼吸道感染性疾病势在必行。沈阳医学院近几年来开展了呼吸道菌群的相关研究工作。

5.1 认识正常口咽菌群 充分认识口咽菌群的构成，才能进一步了解其独特的功能，沈阳医学院多年来在国内开展了人群呼吸道微生态研究。（1）健康人群口咽菌群分离培养及鉴定。2011至2015年，应用传统微生物学技术，进行细菌分离培养、菌株纯化、生化反应鉴定等实验，对300例健康人（幼儿、少年、青年、中年、老年）口咽部定植菌群进行定量、定性检测，以获得不同年龄组人群正常口咽菌群构成。结果显示，不同年龄阶段，需氧菌和厌氧菌不断发生演替，达到一种动态平衡。人群口咽需氧菌与厌氧菌定植比例的规律与人类的生长发育相一致，即从幼儿期到儿童期、青年期需氧菌与厌氧菌定植比例逐渐增高，到青年期达到顶峰，到成年期、老年期逐渐下降。各组检出率较高的需氧菌及厌氧菌具有一定的交叉性，包括唾液链球菌、口腔链球菌、缓症链球菌、微黄奈瑟菌、灰色奈瑟菌等；检出率较高的菌其菌株构成比也较高。（2）初步发现拮抗致病菌的口咽共生菌。通过生物拮抗实验从健康人群口咽部定植的优势菌群中筛选出可能的有益菌株。获得的26株菌株，对呼吸道致病菌包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌具有不同程度的拮抗作用。

5.2 确立正常口咽核心菌群 （1）健康人群口咽微生物群多样性分析。由于青年期口咽菌群需氧菌与厌氧菌定植比例为顶峰，此阶段口咽微生物群落最为丰富，所以对沈阳地区健康成人（青年组）口咽部微生物群进行分析。2015至2016年，采用传统的分离培养法与16s rDNA高通量测序相结合，证实口咽菌群是以变形杆菌门为主的高度多样性，明确本地区健康口咽微生物群落构成及核心菌群。（2）环境因素会影响核心菌群。对不同程度空气污染区域人群口咽菌群分离培养检测，结果发现，菌群密度及某些优势菌的检出发生变化，证实环境因素作用导致口咽核心菌群改变，口咽微生态受损。

5.3 找出呼吸道益生菌 （1）原有拮抗菌株的稳定性检测。对原有保存的26株拮抗菌进行稳定性检查，但遗憾的是经过冻存、复苏后原有菌株丢失了其拮抗性，不能用于益生菌筛选。（2）分离、鉴定新的致病菌拮抗菌株。2015开始，依据确立的健康人群口咽核心菌群，通过健康人群口咽菌群分离获得某特定核心菌群近1 000株菌株，经拮抗测试获得对上述4种常见呼吸道致病菌具有拮抗作用的47株分离株，其拮抗作用存在很强的菌株特异性。经传代培养、生化反应及16s rRNA序列鉴定、拮抗性确认实验，保留12株具有稳定拮抗性菌株。这些分离菌既是来自于呼吸道的优势菌群，又具有拮抗呼吸道致病菌的特性，因此可以作为呼吸道益生菌备选菌株。目前，已经进行体外安全性及有效性评价。

综上所述，无论是对人类群体而言的抗生素耐药菌株的日益增多及流行，还是对个人而言的抗生素造成的机体菌群的改变与破坏。我们都必须面对过度使用抗生素所造成的现状，这种状况是随着社会经济的长期发展而形成的，现在必须控制抗生素的过度使用。但是，目前所能做的只是减轻或缓解这种状况，而无法彻底扭转这种恶化的局面。由于长期以来抗生素使用及其他因素作用的结果，整体水平上机体菌群已经失去了原有微生物多样性。开展益生菌研究的目标是恢复被抗生素破坏或改变了的菌群，找回丢失的多样性。使用益生菌，也许伴随益生元，更换重要的缺失和（或）灭绝的微生物物种。对于每个个体，由于个体菌群状况的差异，需要量身定做益生菌制剂。益生菌为后抗生素时代开辟了新的路径，为维护人类健康还将需要开展大量的相关研究。

［1］Yoneyama H，Katsumata R.Antibiotic resistance in bacteria and its future for novel antibiotic development［J］.Biosci Biotechnol Biochem，2006，70（5）：1060-1075.

［2］ Spellberg B.Antibiotic resistance and antibiotic development［J］.Lancet Infect Dis，2008，8（4）：211-212.

［3］ Talbot GH.The antibiotic development pipeline for multidrugresistant gram-negative bacilli：current and future landscapes［J］.Infect Control Hosp Epidemiol， 2010， 31 （Suppl 1）：S55-S58.

［4］ Monnet DL.Antibiotic development and the changing role of the pharmaceutical industry［J］.Int J Risk Saf Med， 2005， 17：133-145.

［5］Wang J，Xiong Z，Meng H，et al.Synthetic biology triggers new era of antibiotics development［J］.Subcell Biochem， 2012，64：95-114.

［6］Thung I，Aramin H，Vavinskaya V， et al.Review article： the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance［J］.Aliment Pharmacol Ther， 2016， 43（4）：514-533.

［7］ Baym M， Stone LK， Kishony R.Multidrug evolutionary strategies to reverse antibiotic resistance［J］.Science， 2016，351（6268）：aad3292.

［8］ Seukep JA，Sandjo LP，Ngadjui BT， et al.Antibacterial and antibiotic-resistance modifying activity of the extracts and compounds from Nauclea pobeguiniiagainst Gram-negative multidrug resistant phenotypes［J］.BMC Complement Altern Med，2016，16：193.

［9］ Lehtinen S， Blanquart F， Croucher NJ， et al.Evolution of antibiotic resistance is linked to any genetic mechanism affecting bacterial duration of carriage［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2017，114（5）：1075-1080.

［10］El-Sharkawy H，Tahoun A，El-Gohary AEA，et al.Epidemiological，molecular characterization and antibiotic resistance of Salmonella enterica serovars isolated from chicken farms in Egypt［J］.Gut Pathog，2017，9：8.

［11］Taylor AL，Dunstan JA，Prescott SL.Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in highrisk children： a randomized controlled trial［J］.J Allergy Clin Immunol，2007，119（1）：184-191.

［12］ Smits HH，Engering A，van der Kleij D， et al.Selective probiotic bacteria induce IL-10-producing regulatory T cells in vitro，by modulating dendritic cell function through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin［J］.J Allergy Clin Immunol， 2005， 115 （6）：1260-1267.

［13］ Lara-Villoslada F，Olivares M，Sierra S，et al.Beneficial effects of probiotic bacteria isolated from breast milk［J］.Br J Nutr，2007，98（Suppl 1）：S96-S100.

［14］ Tang ML，Ponsonby AL，Orsini F，et al.Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy：A randomized trial［J］.J Allergy Clin Immunol，2015，135（3）：737-744.

［15］Strus M，Kucharska A，Kukla G，et al.The in vitro activity of vaginal Lactobacillus with probiotic properties against Candida［J］.Infect Dis Obstet Gynecol，2016，13（2）：69-75.

［16］ Nagaraj S， Kalal BS， Manoharan A， et al.Streptococcus pneumoniae serotype prevalence and antibiotic resistance among young children with invasive pneumococcal disease：experience from a tertiary care center in South India［J］.Germs，2017，7（2）：78-85.

［17］ European Center for Disease Prevention and Control.Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014［R］.Stockholm：European Center for Disease Prevention and Control，2014.

［18］WHO.WHO’s first global report on antibiotic resistance reveals serious，worldwide threat to public health［R］.Geneva：WHO，2014.

［19］ Khawaja T， Kirveskari J， Johansson S， et al.Patients hospitalized abroad as importers of multiresistant bacteria-a cross-sectional study［J］.Clin Microbiol Infect， 2017， 23（9）：673.e1-673.e8.

［20］ Saez-Lara M J，Gomez-Lorente C，Plaza-Diaz J，et al.The role of probiotic Lactic acid bacteria and bifidobacteria in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and other related diseases：a systematic review of randomized human clinical trials ［J］.Biomed Research International， 2015，2015：505878.

［21］ Kalliomäki M，Salminen S，Arvilommi H，et al.Probiotics in primary prevention of atopic disease：a randomised placebocontrolled trial［J］.Lancet，2001，357（9262）：1076-1079.

［22］ Sartor RB.Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases： antibiotics， probiotics， and prebiotics［J］.Gastroenterology，2004，126（6）：1620-1633.

［23］ Ouwehand AC， Salminen S， Isolauri E.Probiotics： an overview of beneficial effects［J］.Antonie Van Leeuwenhoek，2002，82（1-4）：279-289.

［24］ Hempel S， Newberry SJ，Maher AR， et al.Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea：a systematic review and meta-analysis［J］.JAMA，2012，307（18）：1959-1969.

［25］ Kukkonen K，Savilahti E，Haahtela T，et al.Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases： a randomized， double-blind， placebo-controlled trial［J］.J Allergy Clin Immunol，2007，119（1）：192-198.

［26］ Marteau PR，De Vrese M，Cellier CJ，et al.Protection from gastrointestinal diseases with the use of probiotics［J］.Am J Clin Nutr，2001，73（2 Suppl）：430S-436S.

［27］ Reid G， Jass J， Sebulsky MT， et al.Potential uses of probiotics in clinical practice［J］.Clin Microbiol Rev， 2003，16（4）：658-672.

［28］ McFarland LV.Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease［J］.Am J Gastroenterol， 2006， 101 （4）：812-822.

［29］ Salminen S，von Wright A，Morelli L，et al.Demonstration of safety of probiotics--a review［J］.Int J Food Microbiol，1998，44（1-2）：93-106.

［30］ Hong HA，Duc le H，Cutting SM.The use of bacterial spore formers as probiotics［J］.FEMS Microbiol Rev， 2005， 29（4）：813-835.

［31］ Moayyedi P， Ford AC， Talley NJ， et al.The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome：a systematic review［J］.Gut，2010，59（3）：325-332.

［32］ Sonnenburg JL，Chen CT，Gordon JI.Genomic and metabolic studies of the impact of probiotics on a model gut symbiont and host［J］.PLoS Biol，2006，4（12）：e413.

［33］肖纯凌.呼吸道微生态研究进展［J］.沈阳医学院学报，2016，18（1）：1-5.

［34］ Anal AK，Singh H.Recent advances in microencapsulation of probiotics for industrial applications and targeted delivery［J］.Trends Food Sci Tech，2007，18（5）：240-251.

Probiotics——the Dawn of the Post-antibiotic Era

XIAO Chunling
（Shenyang Medical College，Key Laboratory of Enviromental Pollution and Microecology of Liaoning Province，Shenyang 110034，China）

With the widespread use of antibiotics to treat and control bacterial infections，a large number of clinical drugresistant bacteria have appeared.Probiotics are important for human health， not only can reduce the use of antibiotics， reduce the incidence of related diseases caused by antibiotic treatment，but also can reduce the spread of antibiotic resistance.The study of microbial flora in respiratory diseases is still a relatively unknown area.And many mechanisms need to be further studied，such as how probiotics prevent respiratory tract infections，and how to screen and identify what kind of respiratory symbiotic bactoria are probiotics.Analysis of the composition of oropharyngeal bacteria in healthy people，identification of the key bacteria flora in respiratory tract， and screening of probiotics from respiratory tract effectively， provide the research foundation for the development of respiratory probiotics reagents.The goal of research on probiotics is to recovery bacteria flora destroyed or altered by antibiotics.

probiotics； antibiotics； respiratory tract infections

R725.7

A

1008-2344（2017）06-0461-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.001

国家自然基金项目（No.30471425，30872083）

肖纯凌（1964—），女（汉），教授，博士，博士生导师.研究方向：环境与健康及机体微生态学研究.E-mail：xiaochunling@symc.edu.cn

2017-10-25

（文敏编辑）