颅内外动脉支架置入术前抗血小板治疗方案的选择

高星

[摘 要] 目的：探讨颅内外动脉支架置入术前抗血小板治疗方案的选择原则。方法：以我院2014年3月至2016年9月147例拟行颅内外动脉支架置入术的患者为研究对象，按照患者既往阿司匹林用药史，将其分为有服药史组（n=81）、无服药史组（n=66），组内按照患者病变类型分为高剂量亚组（脑供血动脉狭窄）、低剂量亚组（未破裂宽颈动脉瘤），高剂量亚组患者阿司匹林、氯吡格雷剂量分别为300 mg、75 mg，低剂量亚组患者阿司匹林、氯吡格雷剂量分别为100 mg、75 mg。记录各组患者用药后血小板抑制率及药物低反应性比例，探讨抗血小板治疗方案中阿司匹林剂量选择。结果：无服药史组内高剂量、低剂量亚组用药3 d后AA、ADP均较用药1 d后升高，差异有统计学意义（P<0.05）；有服药史组内高剂量、低剂量亚组用药3 d后AA、ADP与用药1 d后相比，差异无统计学意义（P>0.05）。各组患者相同时点阿司匹林、氯吡格雷药物低反应性比较，差异无统计学意义（P>0.05）。各组患者用药期间均未见出血并发症发生，用药结束后顺利完成手术，术后亦未见出血、支架内血栓形成等不良事件。结论：在针对病因选择阿司匹林剂量的基础上，适当延长既往无阿司匹林用药史患者抗血小板治疗时间，对于保证血小板聚集抑制效果具有积极作用。

[关键词] 颅内外动脉支架置入术；抗血小板治疗；血栓弹力图；药物低反应性

中图分类号：R651 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2017）05-058-03

DOI：10.11876/mimt201705024

颅内外动脉支架置入术是治疗症状性颅内外动脉狭窄的有效手段，为防止患者围术期血栓形成，各国指南均明确推荐术前给予阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗[1]。当前临床关于抗血小板治疗方案中给药时间、给药剂量尚无明确规范，盲目抗血小板治疗极有可能增加患者术后急性缺血事件或支架内再狭窄发生风险[2]。此外，由于阿司匹林抵抗与氯吡格雷抵抗的存在，部分患者抗血小板治疗起效差、血小板抑制效果不佳，因此，抗血小板治疗效果监测与治疗方案选择与同样重要[3]。此次研究借助血栓弹力图（TEG），就颅内外动脉支架置入术前不同抗血小板治疗方案的效果与安全性进行了对比。

1 资料与方法

1.1 一般资料与分组

2014年3月至2016年9月147例拟行颅内外动脉支架置入术患者。患者均经DSA明确脑供血动脉狭窄或未破裂宽颈动脉瘤[4]，符合颅内外动脉支架置入术适应证，排除合并凝血功能障碍、出血倾向者，以及合并抗血小板药物禁忌证者。按照患者既往阿司匹林用药史，将入组前连续服用阿司匹林≥7 d者（100 mg/d）纳入有服药史组（n=81），将入组前1个月内无阿司匹林使用史者纳入无服药史组（n=66）。

按照患者病变类型分亚组，将未破裂宽颈动脉瘤者纳入低剂量亚组，100 mg阿司匹林+75 mg氯吡格雷口服，每日1次[5]。将脑供血动脉狭窄者纳入高剂量亚组，300 mg阿司匹林+75 mg氯吡格雷口服，每日1次。各组患者治疗均持续3 d以上，根据血小板抑制率、凝血功能变化选择停药时点[6]。

1.2 观察指标

应用TEG检测各组患者用药1 d后、用药3 d血小板抑制率变化[7]，并据此计算其药物低反应性比例。药物低反应性判断标准[8]：阿司匹林药物低反应性：AA<50%；氯吡格雷药物低反应性：ADP<30%。记录各组患者抗血小板治疗期间并发症。

1.3 统计学分析

SPSS18.0进行分析，计量资料组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t法检验，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者血小板抑制率变化

无服药史组内高剂量、低剂量亚组用药3 d后AA、ADP均较用药1 d后升高，差异有统计学意义（P<0.05）；有服药史组内高剂量、低剂量亚组用药3 d后AA、ADP与用药1 d后相比，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 各组患者药物低反应性变化

各组患者相同时点阿司匹林、氯吡格雷药物低反应性比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 并发症发生情况

各组患者用药期间均未见出血并发症发生，用药结束后顺利完成手术，术后亦未见出血、支架内血栓形成等不良事件。

3 讨论

脑血管病介入技术是继冠脉介入治疗后新兴的治疗技术，在颅内外动脉狭窄的临床治疗中显现出了良好的效果[9]。

虽然术前抗血小板治疗能够有效降低围术期血栓形成风险，但也有部分患者规律服用阿司匹林和氯吡格雷后发生支架内再狭窄。作为颅内外动脉支架置入术后严重的并发症，支架内再狭窄意味着血管弹性回缩、内膜过度增生，常引发脑卒中、短暂性脑缺血发作，甚至导致患者死亡[10-11]。因此，选择合适的抗血小板治疗方案，并实时监测抗血小板聚集治疗效果有着重要意义。

TEG有效解决了传统比浊法操作复杂、误差大、可重复性不佳、影响因素繁多等弊端，通过全血检测，30 min内即可准确判断患者凝血功能，并为血液凝固及全过程的评估分析提供数据参考[12]。阿司匹林抑制血小板的机制为阻断环氧化酶减少血栓素A2生成途径，氯吡格雷抑制血小板的机制为抑制ADP受体，而TEG可同时获得血栓素A2、ADP受体浓度变化，故能够准确显示阿司匹林、氯吡格雷对血小板聚集抑制率的影响[13]。此次研究借助TEG，对不同抗血小板治疗方案对比结果表明，无论患者是否有阿司匹林服药史，根据其病因用药均可获得良好的药物反应性。其阿司匹林低反应性发生率较低，与过往报道一致[14]，通过适当延长给药时间或增加使用剂量即可有效避免药物低反应性的发生；氯吡格雷低反应性发生率较高，147例患者中，用药1 d后，48例（32.65%）患者發生氯吡格雷低反应性，考虑与氯吡格雷为前提药物，进入体内后需经生物转化方可发挥抑制血小板作用有关[15-16]，但这一数字在用药3 d后降至25.85%，说明用药时间的延长亦可提高氯吡格雷的抗血小板聚集功效。endprint

需要注意的是，在患者血小板抑制率变化的分析中，可以发现，既往无阿司匹林服药史者更易出现药物低反应性，从而影响药物治疗效果。因此，对于该类患者，应适当延长抗血小板治疗时长。有学者认为，大剂量阿司匹林长期应用可能对氯吡格雷药效造成不良影响[17-18]，但本研究并未观察到这一结论，考虑与本研究样本量有限且随访时间较短有关。

总而言之，颅内外动脉支架置入术前抗血小板治疗方案的选择首先应根据患者病因拟定给药剂量，在此基础上，按照患者既往是否有阿司匹林用药史选择合适的给药时间，并注重治疗期间抗血小板药物疗效监测，有望取得药效与安全性的平衡，取得理想的治疗效果。

参 考 文 献

[1] Amsallem M， Manzo-Silberman S， Dillinger J G， et al. Predictors of high on-aspirin platelet reactivity in high-risk vascular patients treated with single or dual antiplatelet therapy[J]. Am J Cardiol， 2015， 115（9）： 1305-1310.

[2] Pasala T， Hoo J S， Lockhart M K， et al. Aspirin Resistance Predicts Adverse Cardiovascular Events in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease[J]. Tex Heart Inst J， 2016， 43（6）： 482-487.

[3] 张金平， 汪丽云， 宋云， 等. 颅内外支架内再狭窄同抗血小板药物反应性之间的关系[J]. 神经损伤与功能重建， 2016， 11（4）： 330-332.

[4] Gremmel T， Xhelili E， Steiner S， et al. Response to antiplatelet therapy and platelet reactivity to thrombin receptor activating peptide-6 in cardiovascular interventions： Differences between peripheral and coronary angioplasty[J]. Atherosclerosis， 2014， 232（1）： 119-124.

[5] Leonard C E， Bilker W B， Brensinger C M， et al. Comparative risk of ischemic stroke among users of clopidogrel together with individual proton pump inhibitors[J]. Stroke， 2015， 46（3）： 722-731.

[6] 郭德江， 李钊， 赵美刚， 等. 血栓弹力图在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术前抗血小板监测中的应用[J]. 解放军医学院学报， 2015， 36（12）： 1204-1207.

[7] Willoughby S R， Luu L J， Cameron J D， et al. Clopidogrel improves microvascular endothelial function in subjects with stable coronary artery disease[J]. Heart Lung Circ， 2014， 23（6）： 534-541.

[8] Lou N， Takano T， Pei Y， et al. Purinergic receptor P2RY12-dependent microglial closure of the injured blood–brain barrier[J]. Proc Natl Acad Sci， 2016， 113（4）： 1074-1079.

[9] Guo B， Tan Q， Guo D， et al. Patients carrying CYP2C19 loss of function alleles have a reduced response to clopidogrel therapy and a greater risk of in-stent restenosis after endovascular treatment of lower extremity peripheral arterial disease[J]. J Vasc Surg， 2014， 60（4）： 993-1001.

[10] Koshy A， Balasubramaniam K， Noman A， et al. Antiplatelet therapy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST‐elevation myocardial infarction： a retrospective observational study of prasugrel and clopidogrel[J]. Cardiovasc Ther， 2014， 32（1）： 1-6.

[11] 梁曉东， 王子亮， 李天晓， 等. 支架辅助栓塞颅内未破裂动脉瘤三种抗血小板方案围手术期并发症发生率比较[J]. 中华放射学杂志， 2016， 50（7）： 531-536.endprint

[12] French S L， Arthur J F， Tran H A， et al. Approval of the first protease-activated receptor antagonist： rationale， development， significance， and considerations of a novel anti-platelet agent[J]. Blood Rev， 2015， 29（3）： 179-189.

[13] Yi X， Lin J， Zhou Q， et al. Clopidogrel resistance increases rate of recurrent stroke and other vascular events in Chinese population[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2016， 25（5）： 1222-1228.

[14] Ed Rainger G， Chimen M， Harrison M J， et al. The role of platelets in the recruitment of leukocytes during vascular disease[J]. Platelets， 2015， 26（6）： 507-520.

[15] 劉继文. 急性冠脉综合征患者抗血小板疗效和对氯吡格雷反应性评价[D]. 南昌：南昌大学医学院 南昌大学， 2007.

[16] Liang J， Wang Z， Shi D， et al. High clopidogrel dose in patients with chronic kidney disease having clopidogrel resistance after percutaneous coronary intervention[J]. Angiology， 2015， 66（4）： 319-325.

[17] Wagner H， Angiolillo D J， Jurrien M， et al. Higher body weight patients on clopidogrel maintenance therapy have lower active metabolite concentrations， lower levels of platelet inhibition， and higher rates of poor responders than low body weight patients[J]. J Thromb Thrombolysis， 2014， 38（2）： 127-136.

[18] Nathan A S， Sen S， Yeh R W. The risk of bleeding with the use of antiplatelet agents for the treatment of cardiovascular disease[J]. Expert Opin Drug Saf， 2017， 16（5）： 561-572.endprint