替格瑞洛与氯吡格雷对冠心病患者经皮冠状动脉介入术后微循环功能、凝血功能及血清炎性因子水平影响的对比研究

马 青，裴园丽，范 丽，牛慧玲

·疗效比较研究·

替格瑞洛与氯吡格雷对冠心病患者经皮冠状动脉介入术后微循环功能、凝血功能及血清炎性因子水平影响的对比研究

马 青1，裴园丽1，范 丽2，牛慧玲1

目的比较替格瑞洛与氯吡格雷对冠心病患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后微循环功能、凝血功能及血清炎性因子水平的影响。方法选取2015年1月—2016年7月在新疆维吾尔自治区人民医院行PCI的冠心病患者96例，按照随机数字表法分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，每组48例。在常规治疗基础上，氯吡格雷组患者PCI前后给予阿司匹林+氯吡格雷治疗，替格瑞洛组患者PCI前后给予阿司匹林+替格瑞洛治疗；两组患者均连续治疗1个月。比较两组患者治疗前后微循环功能指标、凝血功能指标、血清炎性因子水平，治疗期间不良反应和出血事件发生情况；随访1年记录两组患者主要心血管不良事件(MACE)发生情况。结果治疗后两组患者循环抵抗指数(IMR)、冠状动脉血流储备分数(CFR)、纤维蛋白原(FIB)高于治疗前，凝血酶原时间(PT)长于治疗前，血小板最大聚集率(MPAR)低于治疗前(P<0.05)。治疗前两组患者IMR、CFR、PT、FIB、MPAR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后替格瑞洛组患者IMR、FIB及MPAR低于氯吡格雷组，CFR高于氯吡格雷组，PT短于氯吡格雷组(P<0.05)。治疗后两组患者血清C反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、髓过氧化物酶(MPO)水平低于治疗前，血清可溶性CD40配体(sCD40L)水平高于治疗前(P<0.05)。治疗前两组患者血清CRP、IL-6、TNF-α、MPO、sCD40L水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后替格瑞洛组患者血清CRP、IL-6、TNF-α、MPO、sCD40L水平低于氯吡格雷组(P<0.05)。两组患者治疗期间不良反应发生率和出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。替格瑞洛组患者随访期间MACE发生率低于氯吡格雷组(P<0.05)。结论与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更有效地改善冠心病患者PCI后微循环功能和凝血功能，降低血清炎性因子水平及MACE发生率，且安全性较高。

冠心病；替格瑞洛；氯吡格雷；经皮冠状动脉介入治疗；对比研究

冠心病是威胁人类健康的三大疾病之一。近年来，随着我国人口老龄化进程加剧及人们生活方式改变，冠心病发病率呈逐年上升趋势；随着冠状动脉介入治疗技术不断发展，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)可有效改善冠心病患者心功能、提高患者生活质量及降低病死率。但PCI后需常规给予抗血小板治疗，以快速恢复心肌灌注、防止支架内血栓形成及减少血管堵塞事件发生[1]。《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》指出，PCI后需常规给予阿司匹林联合氯吡格雷负荷剂量口服治疗[2]。近年来，替格瑞洛作为一种新型抗血小板聚集药物已逐渐被国外医疗机构认可，其抗血小板聚集作用更快、稳定性更好。本研究旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷对冠心病患者PCI后微循环功能、凝血功能及血清炎性因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2016年7月在新疆维吾尔自治区人民医院行PCI的冠心病患者96例，均符合《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准(WS 319-2010)》[3]中的冠心病诊断标准。排除标准：(1)合并血流动力学不稳定、心源性休克、凝血功能障碍、自身免疫系统疾病者；(2)需行急诊血运重建者；(3)对本研究所用药物过敏者；(4)合并严重肝、肺、肾功能障碍者；(5)拒绝参加本研究者。按照随机数字表法将所有患者分为氯吡格雷组和替格瑞洛组，每组48例。两组患者性别、年龄及冠心病类型比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。所有患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予降压、扩张冠状动脉、降脂等常规治疗，替格瑞洛组患者PCI前给予阿司匹林300 mg联合替格瑞洛(商品名：倍林达；生产厂家：AstraZeneca；国药准字J20130020)180 mg口服治疗；PCI后给予阿司匹林100 mg/d，替格瑞洛90 mg/次、2次/d。氯吡格雷组患者PCI前给予阿司匹林300 mg联合氯吡格雷(商品名：波立维；生产厂家：Sanofi winthrop lndustrie；国药准字J20130083)600 mg口服治疗；PCI后给予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。两组患者均治疗1个月后评价临床疗效。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

1.3 观察指标 (1)微循环功能指标：分别于治疗前和治疗1个月后采用多普勒超声检测两组患者微循环抵抗指数(IMR)和冠状动脉血流储备分数(CFR)；(2)凝血功能指标：分别于治疗前和治疗1个月后抽取两组患者静脉血5 ml，采用凝血功能检测仪检测凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、血小板最大聚集率(MPAR)；(3)炎性因子：分别于治疗前和治疗1个月后抽取两组患者静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清C反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、髓过氧化物酶(MPO)及可溶性CD40配体(sCD40L)水平，试剂盒均购自北京晶美生物试剂有限公司，并严格按照试剂盒说明书进行操作；(4)不良反应和出血事件发生情况：记录两组患者治疗期间不良反应和出血事件发生情况，主要不良反应包括呼吸困难、窦性心动过缓、房室传导阻滞，主要出血事件包括颅内出血和消化道出血；(5)主要心血管不良事件(MACE)发生情况：随访1年，记录两组患者心源性死亡、再发心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管重建等MACE发生情况。

2 结果

2.1 微循环功能和凝血功能指标 治疗后两组患者IMR、CFR、FIB高于治疗前，PT长于治疗前，MPAR低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者IMR、CFR、PT、FIB、MPAR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后替格瑞洛组患者IMR、FIB及MPAR低于氯吡格雷组，CFR高于氯吡格雷组，PT短于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组患者治疗前后微循环功能和凝血功能指标比较

注：IMR=微循环抵抗指数，CFR=冠状动脉血流储备分数，PT=凝血酶原时间，FIB=纤维蛋白原，MPAR=血小板最大聚集率；与治疗前比较，aP<0.05

2.2 血清炎性因子水平 治疗后两组患者血清CRP、IL-6、TNF-α、MPO水平低于治疗前，血清sCD40L水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者血清CRP、IL-6、TNF-α、MPO、sCD40L水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后替格瑞洛组患者血清CRP、IL-6、TNF-α、MPO、sCD40L水平低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较

注：CRP=C反应蛋白，IL-6=白介素6，TNF-α=肿瘤坏死因子α，MPO=髓过氧化物酶，sCD40L=可溶性CD40配体；与治疗前比较，aP<0.05

2.3 不良反应和出血事件发生情况 替格瑞洛组患者治疗期间不良反应发生率为10.4%，出血事件发生率为6.3%；氯吡格雷组患者治疗期间不良反应发生率为4.2%，出血事件发生率为14.6%。两组患者治疗期间不良反应发生率和出血事件发生率比较，差异无统计学意义(χ2值分别为0.616、1.786，P>0.05，见表4)。

表4 两组患者治疗期间不良反应和出血事件发生情况(例)

Table4 Incidence of adverse reactions and bleeding events in the two groups during the treatment

组别例数不良反应出血事件窦性心动过缓房室传导阻滞颅内出血消化道出血氯吡格雷组481134替格瑞洛组483212

2.4 MACE发生情况 氯吡格雷组患者随访期间MACE发生率为22.9%，替格瑞洛组为8.3%；替格瑞洛组患者随访期间MACE发生率低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(χ2=3.872，P<0.05，见表5)。

表5 两组患者随访期间MACE发生情况(例)

Table5 Incidence of MACE in the two groups during the 1-year follow-up

组别例数心源性死亡再发心肌梗死支架内血栓形成靶血管重建氯吡格雷组483422替格瑞洛组480202

3 讨论

PCI是目前治疗冠心病的重要方法之一，但其治疗前后需常规服用抗血小板聚集药物，以防止支架内血栓形成。传统的抗血小板聚集药物包括阿司匹林和氯吡格雷，但PCI后应用阿司匹林抗血小板治疗2年内血栓再发率高达8%～18%，且部分患者存在阿司匹林抵抗现象；氯吡格雷出血风险较高，且个体差异较大[4]。

氯吡格雷是一种前体药物，进入机体后的代谢产物可发挥抗血小板聚集作用，但其转化率较低，故影响抗凝效果[5]。替格瑞洛是一种新型抗血小板聚集药物，可通过抑制P2Y12受体而发挥抗血小板聚集作用，且该抑制作用是可逆的，停药后血小板功能可迅速恢复，以免引起凝血功能障碍；此外，氯吡格雷还可抑制红细胞对腺苷的再摄取，进而提高局部腺苷反应性，达到额外抗血小板聚集、活化等作用。近年来，随着抗血小板聚集药物研究深入，替格瑞洛在临床获得广泛认可，且被国外相关指南推荐作为PCI后常规抗血小板聚集药物[6]，但其在我国应用时间较短，尚缺乏循证医学证据支持。

微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环，是血液与组织细胞进行物质交换的场所。IMR是反映微循环阻力高低的“指数”，其值越低提示微循环功能越好；正常情况下CFR>3,CFR越高提示微循环功能越好。PT是指凝血酶导致血浆凝固所需时间，PT缩短会增加血栓栓塞发生风险，PT延长则会增加出血发生风险；FIB是具有凝血功能的蛋白质，可促进血小板聚集，增加血液粘滞性及外周阻力，进而引起内皮细胞功能损伤；MPAR是反映血小板功能的临床指标，其值升高提示血小板聚集形成血栓风险增加。既往研究结果显示，支架置入过程中会导致血管内皮细胞功能损伤，激活机体凝血机制，血小板黏附、聚集在内膜损伤处而形成血栓，进而导致微循环和凝血功能障碍[7-8]。本研究结果显示，治疗后两组患者IMR、FIB高于治疗前，PT长于治疗前，提示PCI可导致血管内皮细胞功能损伤，进而使FIB及微循环阻力升高；治疗后替格瑞洛组患者IMR、FIB及MPAR低于氯吡格雷组，CFR高于氯吡格雷组，PT短于氯吡格雷组，与冯春艳等[9]研究结果相近。提示与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更有效地改善冠心病患者PCI后微循环功能和凝血功能。

CRP是一种非特异性炎性标志物，当心肌细胞发生缺血缺氧性损伤时其水平急剧升高；此外，其还能促发血管炎症及血栓形成。IL-6是一种诱发急性炎性反应的细胞因子，能促进CRP生成。TNF-α是一种常见的多功能炎性细胞因子，能激活其他炎性因子(如IL-6等)的释放及促进内皮素生成。MPO是由中性粒细胞、单核细胞释放的一类细胞因子，能促进泡沫细胞形成与胆固醇聚集，进而加快动脉粥样硬化进展。SCD40L为血小板激动剂，具有激活血小板、促进斑块破裂等作用。本研究结果显示，治疗后两组患者血清sCD40L水平高于治疗前，提示PCI可诱导机体发生炎性反应；治疗后替格瑞洛组患者血清CRP、IL-6、TNF-α、MPO、sCD40L水平低于氯吡格雷组，与朱勇等[10]研究结果相一致；提示与氯吡格雷相比，替格瑞洛能有效减轻冠心病PCI后炎性反应。

本研究结果还显示，两组患者治疗期间不良反应和出血事件发生率间无差异，分析替格瑞洛相关不良反应可能与其抑制腺苷再摄取、导致腺苷堆积有关。多项研究结果显示，替格瑞洛在预防心脏病发作和死亡方面优于氯吡格雷[11]；另外，替格瑞洛能降低冠心病患者MACE发生风险及死亡风险[12]。本研究结果显示，替格瑞洛组患者随访期间MACE发生率低于氯吡格雷组，提示与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更有效地降低冠心病患者PCI后MACE发生率。

综上所述，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更有效地改善冠心病患者PCI后微循环功能和凝血功能，降低血清炎性因子水平及MACE发生率，且安全性较高。但本研究仍存在一定局限性：(1)样本量较小，科学性有限；(2)替格瑞洛价格较高，临床应用受限。

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ImpactonMicrocirculationFunction，CoagulationFunctionandSerumInflammatoryCytokinesLevelsinPostoperativeCoronaryHeartDiseasePatientsTreatedbyPCI：aComparisonbetweenTicagrelorandClopidogrel

MAQing1，PEIYuan-li1，FANLi2，NIUHui-ling1

1.CadreHealthCareCenter，thePeople′sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion，Urumqi830000，China2.DepartmentofGerontology，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830054，China

NIUHui-ling，E-mail：endeavor86@163.com

ObjectiveTo compare the impact on microcirculation function，coagulation function and serum inflammatory cytokines levels in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI between ticagrelor and clopidogrel.MethodsA total of 96 coronary heart disease patients undergoing PCI were selected in the People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region from January 2015 to July 2016，and they were divided into A group and B group according to random number table，each of 48 cases.Based conventional treatment，patients of A group

aspirin combined with clopidogrel before and after PCI，while patients of B group received aspirin combined with ticagrelor before and after PCI；both groups continuously treated for 1 month.Index of microcirculation function and coagulation function，serum inflammatory cytokines levels before and after treatment，incidence of adverse reactions and bleeding events during the treatment were compared between the two groups，and incidence of MACE was recorded during the 1-year follow-up.ResultsAfter treatment，IMR，CFR and FIB in the two group were statistically significantly higher than those before treatment，PT in the two groups was statistically significantly longer than that before treatment，respectively，while MPAR in the two groups was statistically lower than that before treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of IMR，CFR，PT，FIB or MPAR was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，IMR，FIB and MPAR in B group were statistically significantly lower than those in A group，CFR in B group was statistically significantly higher than that in A group，while PT in B group was statistically significantly shorter than that in A group(P<0.05).After treatment，serum levels of CRP，IL-6，TNF-α and MPO in the two groups were statistically significantly lower than those before treatment，while serum sCD40L level in the two groups was statistically significantly higher than that before treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of CRP，IL-6，TNF-α，MPO or sCD40L was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of CRP，IL-6，TNF-α，MPO and sCD40L in B group were statistically significantly lower than those in A group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions or bleeding events was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Incidence of MACE in B group was statistically significantly lower than that in A group(P<0.05).ConclusionCompared with clopidogrel，ticagrelor can more effectively improve the microcirculation function and coagulation function in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI，reduce the serum inflammatory cytokines levels and risk of MACE，and is more safe.

Coronary disease；Ticagrelor；Clopidogrel；Percutaneous coronary intervention；Comparative study

国家973科技项目(2012CB722405)

1.830000新疆乌鲁木齐市，新疆维吾尔自治区人民医院干部保健中心

2.830054 新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院老年病科

牛慧玲，E-mail：endeavor86@163.com

R 541.4

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.11.013

马青，裴园丽，范丽，等.替格瑞洛与氯吡格雷对冠心病患者经皮冠状动脉介入术后微循环功能、凝血功能及血清炎性因子水平影响的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(11)：51-54.[www.syxnf.net]

MA Q，PEI Y L，FAN L，et al.Impact on microcirculation function，coagulation function and serum inflammatory cytokines levels in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI：a comparison between ticagrelor and clopidogrel[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(11)：51-54.

2017-08-16；

2017-11-16)

谢武英)