2型糖尿病患者肾小球滤过率与胰岛功能及代谢指标的相关性研究

李会芳 刘玉金 苗霞 朱昭明

[摘要] 目的 探討2型糖尿病（T2DM）患者肾小球滤过率（GFR）与口服葡萄糖耐量试验（OTCG）后总C肽（T-CF）、总胰岛素（T-RI）、总血糖（T-GLU）及血β-微球蛋白（β2-GM）、血糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、血尿酸（UA）水平之间的关系。 方法 选取2017年1—7月门诊就诊新发T2DM患者85例，行口服葡萄糖耐量试验。同时，根据年龄、性别、肝肾功能相关指标，计算肾小球滤过率。根据糖尿病肾病（DN）病理损伤高血流动力学特点分为3个组，依GFR-降低组;GFR 正常组;GFR-高滤过组。肾脏损伤程度：GFR-降低组>GFR 正常组>GFR高滤过组。比较各组胰岛功能及临床指标的差异，分析GFR水平与胰岛功能及代谢指标的相关性;不同指标对GFR的相关性及不同组间各指标的差异性。结果  血总胰岛素水平、血β-GM与GFR明显相关（P<0.000 1）;血HbA1c、血T-CF、血TG、血UA与GFR明显相关（P<0.000 1）;血糖（GLU）、血胆固醇（CHO）与GFR无相关性（P>0.05）。 结论 T2DM患者血T-RI、血β2-GM、血T-CF、血UA、血TG、HbA1c与糖尿病肾病GFR密切相关，临床应积极干预。单纯高血糖、血CHO水平与糖尿病肾病GFR无明显相关性。

[关键词] 肾小球滤过率;口服葡萄糖耐量试验;胰岛功能;肾功能;血脂

[中图分类号] R59          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2018）09（b）-0003-04

Correlation between Glomerular Filtration Rate and Islet Function and Metabolic Index in Type 2 Diabetic Patients

LI Hui-fang， LIU Yu-jin， MIAO Xia， ZHU Zhao-ming

Nephrology Department， Hebei Yiling Hospital， Shijiazhuang， Hebei Province， 050091 China

[Abstract] Objective To investigate total glomerular filtration rate （GFR） and oral glucose tolerance test （OTCG） in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） after total C-peptide （T-CF）， total insulin （T-RI）， and total blood glucose （T-GLU） and the relationship between blood β-microglobulin （β2-GM）， glycated hemoglobin （HbA1c）， blood lipids， and blood uric acid （UA） levels. Methods 85 patients with newly diagnosed T2DM from January to July 2017 were enrolled in the outpatient department and the oral glucose tolerance test was performed. At the same time， glomerular filtration rate was calculated according to age， gender， and liver and kidney function related indicators. The diabetic nephropathy （DN） high hemodynamic characteristics of pathological lesions divided into three groups， GFR-reducing group; GFR normal group; GFR - hyperfiltration group. The degree of kidney damage： GFR-reduce the grou P>GFR normal grou P>GFR high filtration group. The differences of islet function and clinical indexes were compared， and the correlation between GFR level and islet function and metabolic index was analyzed. The correlation of different indexes on GFR and the differences among different groups were compared. Results Total blood insulin levels， blood β-GM and GFR were significantly correlated （P<0.000 1）; blood HbA1c， blood T-CF， blood TG， blood UA and GFR were significantly correlated （P<0.000 1）; blood glucose （GLU）， blood cholesterol （CHO） had no correlation with GFR （P>0.05）. Conclusion Blood T-RI， blood β2-GM， blood T-CF， blood UA， blood TG， HbA1c are closely related to diabetic nephropathy GFR in T2DM patients， and clinical intervention should be actively carried out. There was no significant correlation between simple hyperglycemia and blood CHO levels and diabetic nephropathy GFR.

[Key words] Glomerular filtration rate; Oral glucose tolerance test;Kslet function; Kidney function; Blood lipids

根据国际糖尿病联盟（IDF）统计，估计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者，目前2型糖尿病（T2DM）已成为引起终末期肾病的重要原因。目前口服葡萄糖耐量试验仍是判定胰岛功能早期较准确的检测手段，同时可判定胰岛β-C、α-C功能、胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数等多项与糖尿病有关指标。GFR是目前原发、继发性慢性肾脏病分期公认的指标。糖脂代谢紊乱在糖尿病及糖尿病肾病进展发挥重要作用。目前鉴于三者研究较少。该研究选取2017年1—7月收治的85例患者为研究对象，采用横断面研究：GFR与OTCG刺激后胰岛功能、代谢指标总相关性分析;采用组间分析，观察各GFR不同阶段与胰岛功能、代谢指标相关差异性。为研究糖尿病肾病进展提供临床依据，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  诊断标准与排除标准

糖尿病诊断依据ADA2014糖尿病的诊断标准[1];慢性肾脏疾病分期依据美国肾脏基金会提出的慢性肾脏疾病分期标准分为5期：CKD1期：GFR≥90 mL/（min·1.73 m2）;CKD 2期：GFR60～90 mL/（min·1.73m2）;CKD3期：GFR 30～60 mL/（min·1.73 m2）;CKD4期：GFR15-30 mL/（min·1.73 m2）;CKD5期：GFR<15 mL/（min·1.73 m2）。依据慢性肾脏疾病分期，糖尿病肾病病理早期高血流动力学异常，根据GFR分为3组：GFR-降低组：GFR 60～89 mL/（min·1.73 m2）;GFR 正常组：GFR：90～119 mL/（min·1.73 m2）;GFR-高滤过组： GFR≥120 mL/（min·1.73 m2） 例;所有患者均保持原治疗方案不变。排除标准：①患有其他类型的糖尿病者;②糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性代谢紊乱;急慢性感染、急慢性心力衰竭、肾功能衰竭等急性严重并发症;③合并原发或继发性肝肾疾病和其他内分泌代谢疾病者。

1.2  一般资料

该研究选择在河北以岭医院就诊的糖尿病患者自愿参与观察，共有85例资料完整的患者纳入统计分析。各组在年龄、性别、病程、体重指数一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。GFR-降低组：23例;GFR 正常组41组;GFR-高滤过组 21例。

1.3  标本检测

就诊当天测量身高、体重，完善心电图、彩超等相关检查，并于次日清晨取空腹8 h后静脉血，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）等指标。患者进行口服葡萄糖负荷试验。检测：血糖（空腹、0.5、1、2、3 h），计算总血糖;C肽（空腹、0.5、1、2、3 h），计算总C肽;胰岛素（T-RI）（空腹、0.5、1、2、3 h），计算总胰岛素水平; eGFR由简化MDRD公式计算，即eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×（Cr/88.4）-1.154×年龄-0.203×0.742（女性）。

1.4  统计方法

应用 SAS 9.1统计学软件进行数据处理，计量资料为正态性分布采用（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，亞组间两两比较采用 SNK-q 检验。计数资料组间比较采用 χ2检验。两个变量间相关分析采用 Pearson 相关分析，P<0.05 为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  各组患者各指标相关性与同组亚组间比较

血T-RI水平、血β2-GM 与GFR水平明显相关，差异有统计学意义（P<0.000 1）;GFR降低组、GFR 正常组、GFR 高滤过组组间相比，差异有统计学意义（P<0.000 1），随着GFR下降，血T-RI水平、血β2-GM明显升高;差异有统计学意义。血UA水平、血T-CF变化正相关，两者均与GFR密切相关，GFR降低组与GFR正常组、GFR高滤过组相比，GFR降低组水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）;GFR 正常组、GFR高滤过组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。血糖化血红蛋白（HbA1c）GFR高滤过组与GFR 正常组、GFR降低组相比，差异有统计学意义（P<0.05）;GFR 正常组、GFR降低组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;血甘油三酯 GFR降低组、GFR 正常组间比较差异无统计学意义（P>0.05），GFR降低组、GFR 正常组与GFR 高滤过组比较差异有统计学意义（P<0.05）。血糖、血胆固醇 GFR降低组、GFR 正常组、GFR高滤过组相比，与GFR无相关性，均差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2  GFR与HbA1c、UA、β2-GM、GLU、CHO、TG、T-FC、T-RI相关指标之间相关性分析

GFR与血UA、β2-GM、T-RI呈明显正相关（P<0.000 1）;与HbA1c、TG、T-C呈正相关（P<0.05）;与血GLU、CHO无相关性（P>0.05）。见表2。

3  讨论

糖尿病肾病主要表现为蛋白尿和（或）eGFR降低，是ESRD最常见的原因。Wen等[2]一项前瞻性队列研究提示：早期DKD患者死亡率是对照组的3倍，全因死亡率，心血管疾病死亡率，癌症死亡率均显著高于其他组，由此可见早期DKD的诊断和预防具有重要意义。胰岛素及糖、脂长期代谢紊乱，引起肾小球高血流动力学异常，表现为肾小球高滤过状态。口服葡萄糖耐量试验是判定胰岛功能的敏感指标，该研究通过对血胰岛素、C肽、血尿酸、血糖、血脂、糖化血红蛋白等多项指标监测，进一步了解胰岛功能、代谢因素，对慢性肾脏病进展的影响，为糖尿病肾病综合治疗提供临床依据。

高胰岛素血症通过时间与浓度依赖性的方式可以诱导人肾小球系膜细胞的异常增殖，加剧炎症反应和氧化应激反应[5]，通过影响与肾脏疾病相关的信号系统造成肾损害[3]。高胰岛素血症胰岛素经上调URAT1的表达来促进尿酸在近端肾小管的重吸收，致血尿酸升高或高尿酸血症[4];高胰岛素血症可导致血管内皮细胞功能损害，加重肾小球硬化、肾小管损害，进而促使肾间质纤维化[6]。该研究结果显示：血总胰岛素水平，血β2-GM与GFR变化密切相关，随GFR下降水平增加，3组间均差异有统计学意义。在2型糖尿病患者血糖控制方面，改善胰岛素敏感性及去除影响胰岛素敏感性因素尤为重要;胰岛β-C功能缺陷或功能高代偿应进行进一步研究。也进一步证实了血β2-GM升高，可以判定糖尿病存在早期肾损伤。

血尿酸水平是糖尿病患者蛋白尿的独立预测因素，高尿酸血症加速胰岛β细胞功能衰竭、胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。同时，高尿酸血症造成血管内皮细胞损伤，加速糖尿病肾病的恶化。C肽因其与胰岛素等分子分泌，比胰岛素降解速度慢，能避免了外源性和内源性胰岛素之间的测定交叉反应，成为判定胰岛β细胞敏感指标;目前研究： C肽可通过下调肾小球毛细血管氧化应激水平、抑制IV型胶原、减轻氧化应激而改善大鼠糖尿病肾病的病变，降低糖尿病肾病尿蛋白[7]。该研究显示：血UA水平、血T-CF水平变化一致性。在GFR低于90 mL/（min·1.73 m2），出现升高。糖尿病患者高尿酸血症与葡萄糖刺激后血总C肽水平呈正相关关系，血尿酸程度可作为预测T2DM患者的C肽水平[8]，与既往报道一致。对2型糖尿病患者，检测、控制血尿酸水平意义尤为重要。

国际糖尿病联盟明确糖化血红蛋白为国际公认的糖尿病监测金标准，且应<6.5%。监测糖化血红蛋白不论对糖尿病患者疾病控制情况，并发症的预测情况，还是糖尿病病人的筛选等方面都有重要的意义。而糖尿病肾病者并随HbAlc水平增高尿微量白蛋白（mAlb）、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶的水平相应增高，提示HbAlc水平反应肾小球、肾小管损伤。该研究提示：血糖化血红蛋白（HbA1c）与GFR具有相关性;GFR-高滤过组与GFR 正常组、GFR-降低组相比，差异有统计学意义（P<0.05），提示肾小球滤过率在120 mL以上时，有明显临床意义，提示高糖化血红蛋白与2型糖尿病肾小球高滤过状态有关，提示糖尿病早期检测糖化血红蛋白、控制血糖、维持血糖稳定稳定在一定范围，至关重要。

高甘油三酯血症是T2DM患者典型的脂代谢紊乱表现，TG增高与T2DM患者发生微量蛋白尿的风险独立相关，TG是小而密低密度脂蛋白的最佳预测因子， 易沉积于肾小球基底膜，刺激细胞外基质增生，易被氧化，是糖尿病患者肾损伤的重要因素。同时，TG增高還可促使肾皮质血管内皮生长因子和细胞黏附因子表达增加，加重肾脏微血管的损害。该研究显示：糖尿病患者血甘油三酯水平随肾小球滤过率下降有增高趋势，在GFR<120 mL，随肾小球滤过率进一步下降，甘油三酯明显升高。而葡萄糖刺激后总血糖水平、血胆固醇水平GFR各组相比无明显相关性。提示糖尿病肾病代谢紊乱，以甘油三酯对糖尿病肾病进展影响较大;短暂血糖升高，高胆固醇血症对GFR 影响不大，其导致后续相关因素紊乱是否影响GFR有待进一步研究。

该研究首次分析了口服葡萄糖刺激后血总胰岛素水平、血总C肽与肾小球滤过率的相关性，观察时间短，样本例数少。相关性分析结果提示，在糖尿病早期治疗中，应增加胰岛素敏感性，纠正高尿酸血症，高甘油三酯血症;检测血β2-GM，可初步判定糖刺激后血胰岛素水平;检测血尿酸，可初步判定血C肽水平;检测血糖化血红蛋白可初步判定肾小球高滤过状态。糖尿病涉及多因素参与扥代谢紊乱，治疗方面应综合判定，提高糖尿病肾病临床疗效和生活质量。

[参考文献]

[1]  沈蕾，裴育，巴建明.2014 ADA糖尿病指南要点解析[J].中国药物应用与监测，2015，12（1）：1-4.

[2]  Wen CP ，Chang CH，Tsai  MK， et al Diabetes with early kidney involvement may short life expectancy by 16 yuars[J]. Kidney Int，2017，92（2）：388-396 .

[3]  李贵平，李维祖，段文婷，等.黄芪甲苷对高胰岛素诱导人肾小球系膜细胞损伤的保护作用及机制研究[J].安徽医科大学学报，2015，50（11）：1629-1633.

[4]  黄文辉. 高胰岛素抑制肾脏尿酸排泄的基础与临床研究以及氯沙坦的干预机制[D]. 兰州：兰州大学 2015.

[5]  涂晶，洪涛，文格波.高胰岛素血症与动脉粥样硬化研究现状与进展[J].中国动脉硬化杂志，2013，21（1）：79-83.

[6]  张寅，周亦伦，封怡多，等.空腹和糖负荷后胰岛素抵抗评估与慢性肾脏病的关系探讨[J].川北医学院学报，2017，32（6）：864-870.

[7]  罗维芸，王丽娟，何扬芳，等.C肽治疗对糖尿病肾病GK大鼠模型氧化应激的影响[J].中国老年学杂志，2018，38（3）：659-662.

[8]  梁倩，汪新宇，胡豪飞，等.2型糖尿病患者空腹C 肽与血尿酸水平的相关性[J].J South Med Univ，2018，38（4）：490-495.