卵巢过度刺激综合征发病机制及预防

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(1.南华大学医学院组织胚胎学教研室，湖南 衡阳 421001；2.中山大学附属第六医院生殖医学中心，广东 广州 510000)

·小专论·

卵巢过度刺激综合征发病机制及预防

宁琼1，张蒙夏1*，曾海涛2

(1.南华大学医学院组织胚胎学教研室，湖南 衡阳 421001；2.中山大学附属第六医院生殖医学中心，广东 广州 510000)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种由多种原因引起的医源性并发症，与使用外源性促性腺激素(Gn)诱发排卵有关，重度可危及生命，目前OHSS的发病机制未明，临床上，对不孕症妇女进行风险评估，选择合适的预防方案，避免或者减少OHSS的发病。本文综述了近年来OHSS的发病机制、高危因素及预测的研究进展。

卵巢过度刺激综合征； 辅助生殖技术； 控制性超促排卵

随着不孕症人数的增多，辅助生殖技术(Assisted reproductive techniques，ART)的需求日益增加。卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation，COH)下发生的潜在的并发症。大多数学者认为OHSS的发病机制是人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，hCG)激发卵巢释放大量的血管活性物质如组织胺、前列腺素和各种细胞因子等[1]，导致血管内皮功能受损，血液动力学改变，血管通透性增加，血液浓缩，液体停留在第三间隙，引起水电解质紊乱，血栓栓塞等，甚至死亡。病理生理的改变：卵巢体积增大，毛细血管通透性增加。OHSS轻度发病率为20%，中重度为3～8%，高危人群发生率比正常人更高，其发病率呈逐年上升趋势。OHSS目前没有特异性的治疗方案，只能对症处理和支持治疗，关键在于预防。

1 OHSS发病机制

1.1血管内皮生长因子及受体与OHSS 近年来，研究证实血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与OHSS发生发展有着重要的关系，VEGF在卵泡的卵泡膜细胞和颗粒细胞均表达，并随着卵子的成熟表达增强。促排卵周期中，OHSS患者卵泡液、血浆和腹水的VEGF含量均明显升高。文献表明，激活VEGF信号通路需结合三种特异性的受体，分别为血管内皮生长因子受体1、2、3(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3)，它与受体结合后才能诱发新生的血管，增加血管的通透性。Nouri K等[2]进行OHSS患者的VEGF及受体基因型的回顾性分析，结果只有VEGF/VEGFR-2统计具有明显差异。在动物实验中，运用多巴胺激动剂阻断VEGF/VEGFR-2信号通路，发现小鼠的OHSS症状减轻[3]。提示VEGF是OHSS发病最关键的因子，VEGF/VEGFR-2是OHSS发生的信号通路之一。

1.2内皮素-1与OHSS 内皮素-1(Endothelin 1，ET-1)是卵巢局部的重要调节因子，其受体主要分布在卵巢颗粒细胞和黄体血管中，广泛存在于卵泡液中，与卵泡发育、排卵、黄体形成与退化有密切关系。一项研究发现在COH过程中，OHSS患者的卵泡液ET-1含量明显升高，与卵泡刺激素水平呈正相关性，提示ET-1不仅与卵巢的功能有关，还与OHSS的发生有关系[4]，但是鲜少学者研究ET-1与OHSS的作用机理。

1.3卵巢肾素—血管紧张素系统与OHSS 卵巢中肾素—血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)存在于卵泡膜细胞和颗粒黄体细胞，血管紧张素II(Angiotensin II，Ang II)是RAS最重要的效应物质，Ang II与颗粒细胞上的受体结合调节黄体的形成、卵泡的发育及排卵；还能增加VEGF和前列腺素的释放，增加血管的通透性，促进血管的生成。报道指出，OHSS早期Ang II浓度明显升高，RAS与OHSS严重程度成正比。动物实验中，运用抗肾素—血管紧张素酶抑制剂和Ang II抑制剂，明显减少了小鼠腹水的生成[5]，提示Ang II与OHSS的发生有关。因此，RAS与VEGF的作用相似，同样增加血管的通透性，其作为体液调节因子参与OHSS发生。

1.4血管渗透性因子与OHSS OHSS中心环节是毛细血管通透性增高，研究发现白介素2(Interleukin 2，IL-2)、IL-6、IL-8等炎症因子在OHSS患者的腹水和血清中含量明显升高。上述因子有趋化和粘附中性粒细胞的作用，并参与血管的生成，增加血管的通透性。由于hCG没有直接的血管活性作用，所以各种细胞因子在OHSS发病过程中有一定关系，其中IL-6作用最为关键。卵泡内皮细胞上存在IL-6受体，IL-6水平升高能增加VEGF的表达和血管的通透性，并随着卵泡的发育而升高，在动物实验中，运用IL-6受体阻滞剂，结果VEGF的表达明显减少。OHSS是一种自身免疫系统疾病，而IL-2在免疫应答中有重要的作用，它能刺激内皮细胞使其通透性增加，同时激活其他血管活性物质，如Raoul Orvieto等[6]发现OHSS颗粒细胞中IL-2 mRNA表达增加。另报道指出，细胞实验中分别运用IL-8与VEGF的抗体，明显减轻了血管的通透性，发现IL-8可通过内皮上化学因子趋化受体1/2激活VEGFR-2，表明IL-8与OHSS发生有关，推断IL-8与VEGF有共同的信号通路[7]。以上细胞因子均参与OHSS发生，相互之间的作用机理尚需深入研究。

2 临床诊断

OHSS根据发病时间分为早期和晚期，早期发生在hCG注射后3～7天，与外源性hCG有关，晚期发生在hCG促排卵后12～17天，与妊娠后内源性分泌的hCG有关。OHSS根据临床表现、B超和实验室检查，根据Golan[8]标准分为3度5级，见表1。

表1 OHSS分类标准

3 OHSS的高危因素

OHSS可以发生在任何促排卵的妇女当中，但是高危因素患者的发病率较正常人增加20%，因此，在促排卵前先评估其是否为高危人群，拟定合适的促排卵方案，可减少OHSS的发生。分辨高危因素包括：年轻(<35岁)对促排卵药物高度敏感者、血清抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)水平高、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、雌激素(Estradiol，E2)浓度高(>3 000 pg/mL)、卵泡数目过多(>20个)、取卵日卵泡数过多、使用hCG促排卵及黄体支持，既往有OHSS病史。

4 OHSS的风险预测

4.1血清抗苗勒管激素水平AMH又称苗勒管抑制物，仅在卵巢表达，是由卵泡的颗粒细胞分泌，具有抑制原始卵泡的发育并促进正常卵泡的发育，还能增加分泌卵泡刺激素的作用，在月经周期中具有良好的稳定性，不随月经周期变化而变化，是评估卵巢功能和储备能力的最敏感指标。Broer SL等[9]结合AMH水平减少了OHSS和卵巢反应的不良发生。Wang L等[10]选取599例不孕症妇女进行体外受精，在AMH<15 pmol/L(或者<2 ng/mL)时选择性地运用促排卵药物，减少了OHSS的发生，同时提出以AMH<15 pmol/L作为安全用药的临界阈值。提示AMH有可能作为OHSS预测最有效的因子。

4.2窦卵泡计数窦卵泡计数(antral follicle count，AFC)是月经早期经阴道超声对基础窦卵泡直径在2～10 mm左右的卵泡进行计数的方法，也是评价卵巢功能和反应性的指标。AFC对卵巢高反应，但低于AMH的敏感性和特异性。据文献报道，分别运用AMH和AFC预测卵巢高反应，预测结果不但没有明显差异，而且结合AFC和AMH水平评估可提高预测OHSS发生的精准性[11]。

5 OHSS预防

OHSS是一种自限性免疫系统疾病，轻度在10～14天后痊愈，中重度可危及生命。轻度OHSS不需要特殊处理，中重度需要立即处理。因此，OHSS的预防是最关键的。

5.1促性腺激素释放激素激动剂及拮抗剂近年来，促性腺激素(Gonadotropin，Gn)被认为是促排卵方案的“金标准”，能够有效预防重度OHSS的发生。排卵周期中，运用hCG能诱发排卵，同时能刺激颗粒细胞和血管内皮细胞VEGFR-2 mRNA高表达，增加OHSS发生的风险，为使用促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)替代hCG提供了新的方案。在一项随机对照实验中，分别运用hCG和GnRHa方案促排卵，妊娠率及胚胎存活率均无明显差异，但减少了高危人群发生OHSS[12]。

促性腺激素释放激素拮抗剂(Gonadotropin releasing hormone antagonists，GnRH-ant)正作为新型替代hCG的药物使用，其作用时间短，停药后卵巢能迅速恢复功能。最近研究报道，在促排卵过程中相比较GnRHa，而是运用GnRH-ant发生OHSS概率减少50%[13]，提高了患者的种植率与妊娠率，其效果优于GnRHa。但有临床报道，两例患者没有使用hCG，运用GnRHa和GnRH-ant联合促排卵，也发生了重度OHSS，推断OHSS的发生可能与GnRH受体、促卵泡激素受体及黄体受体基因变异有关[14]，提示此方法也不能完全避免OHSS的发生。

5.2胚胎冻存文献表明，在COH中胚胎冻存能减轻早发型的OHSS程度，对极高危的风险患者可减少晚期发生OHSS，待患者激素水平恢复正常后，解冻胚胎进行移植，可有效提高患者的妊娠率。Edson Borges Jr等[15]在COH中比较新鲜胚胎与冻存胚胎的妊娠率和种植率，结果无明显差异，但减少了OHSS的发生。

最新研发的技术的胚胎玻璃化冷冻法，它实际上是一个脱水的过程，短时间内在超低温环境下将高浓度的冷冻保护剂凝固，形成玻璃化样固体，对细胞起到保护作用。此方法与普通胚胎冻存相比，冷冻速度快，并能减轻胚胎的低温损伤，目前胚胎玻璃化冷冻技术停留在动物实验。

5.3滑行方法滑行方法(coasting)是指在促排卵过程中血清E2水平过高、卵泡数目过多时停用Gn，而促性腺激素释放激素类似物继续使用，待血清E2水平降到安全值(E2<3000pg/nl)时继续使用hCG，使小中卵泡发生闭锁，大卵泡继续发育，减少了对卵巢的刺激，也减少了卵泡血管活性物质的释放，降低中重度OHSS的发生。一项400例的随机对照实验中，运用coasting治疗中重度OHSS患者，体外受精—胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET)后观察囊胚移植与胚胎发育情况，结果与对照组无明显差异，既降低了OHSS的发生，也没有影响妊娠率[16]。但资料表明，在运用coasting超过4天以上，患者的取卵数减少，从而降低了着床率，提示coasting可能影响子宫内膜发育，并没有影响到卵母细胞[17]。

5.4未成熟卵母细胞体外培养未成熟卵母细胞体外培养(In Vitro Maturation，IVM)指在正常排卵的不孕妇女体内获取未成熟的卵泡，通过体外培养成熟，再结合体外受精的一种技术。在PCOS不孕症体内获取未成熟的卵泡，可减少或者避免OHSS的发生，同时也是为了避免Gn的副作用。一项回顾性研究中，都使用GnRH-ant促排卵方案比较IVF与IVM发生OHSS的风险，IVF组中有5例患者发生OHSS，而IVM组没有一例发生[18]。尽管IVM妊娠率和存活率低，但可以减少OHSS的发生。

5.5取消周期取消周期指的是取消使用促排卵药物诱导排卵，对促排卵后有严重OHSS的患者，取消hCG的使用是避免OHSS发生的最效的措施，但对于患者而言，取消周期意味着浪费时间、精力和金钱，患者不愿接受。因此，取消周期不是最常用的预防OHSS的方法。但是对于极高危的OHSS患者，它是唯一能完全阻止OHSS发生的方法。

6 结 语

综上所述，ART是治疗不孕症成功率最高的一种方法，OHSS是ART中最严重的并发症，因此，早期正确识别高危患者，选择合适的促排卵方案防治OHSS的发生最为重要。未来，我们应当深入研究OHSS的发病机制，找到特异性预防措施，提高妊娠率。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.02.021

2016-11-27；

2017-01-26

*通讯作者，E-mail：2486318254@qq.com.

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