表皮生长因子受体基因突变对非小细胞肺癌临床病理与酪氨酸激酶抑制剂疗效的影响

肖 芸 罗 辉 黄 敏

(江西省肿瘤医院放疗三科，江西 南昌 330029)

表皮生长因子受体基因突变对非小细胞肺癌临床病理与酪氨酸激酶抑制剂疗效的影响

肖 芸 罗 辉 黄 敏

(江西省肿瘤医院放疗三科，江西 南昌 330029)

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因突变对非小细胞肺癌(NSCLC)临床病理与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效的影响。方法选取2011年4月至2016年4月期该院收治的经病理确诊不能手术的晚期NSCLC(ⅢA和ⅢB期)患者376例。其中92例为EGFR基因突变阳性患者，依据随机数表法将92例患者分为单纯放化疗组(对照组)及放化疗序贯厄洛替尼组(观察组)各46例。比较两组疗效，分析EGFR基因突变类型、EGFR基因突变与临床病理特征的关系。结果观察组部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)分别为6.52%、76.08%和17.40%，对照组患者SD和PD分别为45.65%和54.35%，差异有统计学意义(P<0.05)。92例患者血清样本共检测到52个突变信号，突变类型以G719X(14.13%)和T790M(15.21%)突变为主。不能手术的晚期NSCLC患者EGFR基因突变与患者的性别、吸烟、病理类型、分化程度、血清癌胚抗原(CEA)均有密切相关性(P<0.05)。结论EGFR基因突变多发于女性、不吸烟、腺癌、低分化、血清CEA>5 ng/ml患者，临床上应对NSCLC患者进行及时的EGFR基因检测，且采用放化疗序贯厄洛替尼治疗的临床疗效较佳。

非小细胞肺癌；EGFR基因突变；放化疗序贯厄洛替尼

约80%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中40%为无法进行手术的Ⅲ期患者，临床治疗手段为同步放化疗，但远处和局部控制无法达到令人满意的疗效，多数Ⅲ期患者因远处转移死亡〔1〕。分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物因其高效性和低毒性近年来被广泛应用于NSCLC治疗，但表皮生长因子受体(EGFR)-TKI联合化疗在临床应用中并未达到令人期待的效果。潘仁凤等〔2〕指出，吉非替尼无论与健择+顺铂还是紫杉醇+卡铂联合，与单纯化疗相比，都不能提高NSCLC的有效率和生存率。因而美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(2012年)中提出对于NSCLC患者的治疗需要明确患者的病理类型，并进行EGFR基因检测诊断为无突变的患者才可进行治疗〔3〕。本研究旨在通过EGFR基因检测在分子水平上筛选出最合适的患者进行靶向治疗，真正做到个体化治疗。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2011年4月至2016年4月江西省肿瘤医院收治的经病理确诊的不能手术的晚期NSCLC(ⅢA和ⅢB期)患者376例，其中92例为EGFR基因突变阳性患者，男219例，女157例，年龄31～78〔平均(56.54±9.48)〕岁。纳入标准：①无法手术、未经治疗、病理证实的局部晚期或转移的NSCLC患者(ⅢA和ⅢB期)；②可以得到能够进行基因分析的肿瘤组织；③EGFR基因突变阳性；④有可测量的局部病灶或转移病灶；⑤预计生存期3个月以上；⑥心、肝、肾功能基本正常；⑦年龄>18岁，ZPS 0～3分；⑧愿意接受厄罗替尼治疗。排除标准：①治疗期间使用其他的抗肿瘤药物；②任何不稳定的系统性疾病(包括活动性感染、Ⅳ级高血压、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、肝肾功能异常或代谢性疾病)；③既往患间质性肺病，药物诱导的间质性疾病，需要激素治疗的放射性肺炎或任何具临床证据的活动性间质性肺病；④不能顺利完成放化疗；⑤明显的眼部疾病，特别是严重的干眼综合征、干性角结膜炎等；⑥同时患第2个恶性肿瘤。

1.2方法 ①NP方案化疗2个周期(NVB 25 mg/m2d1，8，29，36+DDP 20 mg/m2d1～3，29～31)；肺部病灶采用常规或三维适形放疗Dt60Gy/30次，放疗在化疗开始后24 h内实施。②观察组：d 15～28厄洛替尼，每日150 mg口服1次，餐后1 h温开水100 ml送服，服药前后1 h不再服用其他药物，尽量不再进食。在服药过程中，不使用抑制胃酸药物。如出现疾病进展或不可耐受毒副反应或患者要求退出则停药。③EGFR基因突变的检测：取肺癌病灶活检组织切片，行PCR测序法及突变扩张系统(ARMS)法。

1.3观察指标 比较两组疗效，分析EGFR基因突变类型、EGFR基因突变与临床病理特征的关系。①疗效：参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)，分别为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)；②记录患者的EGFR基因突变类型与临床病理特征和总生存期(OS)。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件进行χ2检验。

2 结 果

2.1EGFR基因突变类型 92例患者活检标本共检测到52个突变信号，突变类型以G719X和T790M突变为主。其中敏感突变：Deletion 6例(6.52%)，L858R 8例(8.69%)，L861Q 3例(3.26%)，G719X 13例(14.13%)；耐药突变：T790M 14例(15.21%)，Insertion 3例(3.26%)，S7681 5例(5.43%)。测序结果见图1，图2。

2.2EGFR基因突变与临床病理特征的关系 不能手术的晚期NSCLC患者EGFR基因突变与性别、吸烟、病理类型、分化程度、血清癌胚抗原(CEA)均有密切相关性(P<0.05)。见表1。

2.3两组疗效比较 观察组和对照组平均OS分别为(1.35±0.74)年和(0.87±0.45)年，观察组PR、SD和PD分别为6.52%、76.08%和17.40%，对照组SD和PD分别为45.65%和54.35%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 EGFR基因突变与临床病理特征的关系〔n(%)〕

图1 E19阳性 测序图

图2 E21阳性测序图

3 讨 论

临床中多给予NSCLC晚期患者放疗、化疗、靶向治疗。TKI因其敏感性和较佳的疗效成为肺癌靶向治疗的常用药物，姚舒洋等指出〔4〕，EGFR-TKI在治疗NSCLC晚期中有明显优势，对于伴有EGFR基因突变患者来说，EGFR-TKI治疗能够将细胞受体的三磷酸腺苷结合位点阻断，抑制下游信号的传递过程，进而抑制肿瘤的发展。EGFR基因突变主要发生于酪氨酸激酶18～21号外显子区域，突变类型复杂多变，不同突变类型对EGFR-TKI的临床疗效也不同。EGFR外显子19号的插入性突变能够降低受体对EGFR-TKI的敏感性，因而EGFR外显子19号突变对EGFR-TKI治疗无显著疗效〔5〕。

NSCLC晚期患者无法通过手术的方式获取组织学标本，本研究中通过支气管镜活检或CT引导下穿刺活检获得组织学标本，具有较强的重复性，且DNA结构能够较好保存，因而诊断准确率较高〔6〕。CEA是存在于胚胎组织和癌组织内的黏蛋白，是最常见的肿瘤标志物。孙宇晶等〔7〕指出30%～70%的NSCLC患者血清CEA浓度升高，且非癌性肺部疾病和吸烟者的血清CEA浓度也较高。这是因为EGFR基因突变能够过度激活下游信号分子，增强抗凋亡能力，加速癌细胞增殖，进而使血清CEA蛋白表达升高。目前临床中对于EGFR基因突变与血清CEA浓度之间的相关性已经明确。本研究结果提示，EGFR基因突变多发于女性、不吸烟、腺癌、低分化、血清CEA>5 ng/ml患者，临床上应对NSCLC患者进行及时的EGFR基因检测。厄洛替尼是一种选择性EGFR-TKI，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，因而对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡〔8〕。且张小华等〔9〕指出，采用放化疗序贯厄洛替尼治疗的患者发生腹泻或皮肤毒性反应均能得到控制，且不需要减量治疗，因而放化疗序贯厄洛替尼治疗的安全性也较佳。虽然其临床疗效不如手术治疗，但是对于病情严重或晚期无法忍受手术的患者来说，TKI治疗仍是一种较佳的治疗手段。

1Maffezzini M，Campodonico F，Canepa G，etal.Intravesical mitomycin C combined with local microwave hyperthermia in non-muscle-invasive bladder cancer with increased European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) score risk of recurrence and progression〔J〕.Cancer Chemotherapy Pharmacol，2014；73(5)：925-30.

2潘仁凤，边吉来，王玫玫，等.肺癌EGFR-TKI治疗失败后化疗与化疗联合EGFR-TKI疗效分析〔J〕.医学与哲学，2016；37(16)：22-3，35.

3Valente S，Liu Y，Schnekenburger M,etal.Selective non-nucleoside inhibitors of human DNA methyltransferases active in cancer including in cancer stem cells〔J〕.J Med Chem，2014；57(3)：701-13.

4姚舒洋，支修益.非小细胞肺癌术后辅助EGFR-TKI的治疗进展〔J〕.首都医科大学学报，2016；37(6)：773-6.

5阴 建，尹寒露，王 毅，等.循环肿瘤细胞的磁分离法建立及在肺癌EGFR-TKI治疗中的应用〔J〕.临床检验杂志，2015；33(3)：170-4.

6向爱生.EGFR-TKI联合125I粒子植入治疗对ⅢB～Ⅳ期肺癌组织的杀伤效应评估〔J〕.海南医学院学报，2016；22(23)：2800-3.

7孙宇晶，刘 畅，龙 彦，等.非小细胞肺癌患者治疗前血清 CEA和 CYFRA21-1水平与 EGFR 突变及 EGFR-TKI 疗效的关系〔J〕.中华检验医学杂志，2015；38(6)：407-11.

8李焕焕，苏 帆，李 晶，等.塞来昔布联合吉非替尼对HCC827细胞凋亡影响机制探讨〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2015；22(6)：432-5，441.

9张小华，陈开杰，张海伟，等.培美曲塞与厄洛替尼联合或序贯治疗对肺腺癌A549细胞增殖和凋亡的影响〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(23)：6658-9.

R979.19

A

1005-9202(2017)23-5849-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.046

江西省卫生厅科技计划项目(No.20111081)

肖 芸(1978-)，女，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤放疗研究。

〔2017-05-25修回〕

(编辑 袁左鸣)