烟雾病和烟雾综合征

付雄洁 曾翰海 芦晓阳 姚远 王林

烟雾病和烟雾综合征

付雄洁 曾翰海 芦晓阳 姚远 王林

烟雾病是一种不常见的脑血管疾病，临床表现多样，主要分为缺血型和出血型，好发于东亚地区人群。烟雾综合征是在明确病因下出现的典型烟雾病样改变。本文就烟雾病及烟雾综合征相关内容综述如下。

烟雾病烟雾综合征诊断手术治疗

烟雾病是以颈内动脉（ICA）远端或大脑前动脉（ACA）、大脑中动脉（MCA）起始段慢性进行性狭窄或闭塞以及颅底异常血管网形成为特征的脑血管疾病，好发于东亚地区人群，有2个发病年龄高峰（5岁左右和40岁左右）[1]。根据烟雾病的临床表现，主要分为缺血型和出血型，缺血型多见于儿童及部分成年人，出血型多见于成人。烟雾病的手术治疗效果存在争议，但它仍是目前烟雾病的主要治疗方法。烟雾综合征是指由明确病因所致典型烟雾病特征的一类疾病总称。本文通过回顾相关文献，对烟雾病的流行病学、病因、临床特征、诊断、治疗、预后以及烟雾综合征的相关内容作一综述。

1 简介

烟雾病是以ICA远端或ACA、MCA起始段慢性进性行狭窄或闭塞为特征的一类脑血管病，临床上不常见。第1例由日本医生Takeuchi和Shimizu在1957年报道；1969年日本医生Suzuki和Takaku根据其脑血管造影（DSA）的特异性表现，正式命名为烟雾病；DSA表现为颅内大血管狭窄或闭塞及血管烟雾状改变。烟雾在日语中为moyamoya，故将烟雾病称为moyamoya病[2]。颅内大血管的狭窄或闭塞、大脑供血减少，导致机体代偿继而引起颅底异常血管网形成，即DSA中烟雾状改变；这些烟雾状血管主要由豆纹动脉、丘脑动脉、脉络膜动脉发出[3-4]。近年来，随着对烟雾病研究的不断深入，烟雾综合征逐渐被认识。

2 定义

2012 年日本专家推出的烟雾病诊疗指南中，烟雾病定义为双侧ICA远端或双侧ACA、MCA起始段狭窄或闭塞同时伴有闭塞动脉邻近区形成异常血管网的一种脑血管病。烟雾综合征是指在明确相关疾病的前提下出现ICA远端或ACA、MCA起始段狭窄或闭塞，且伴有闭塞动脉邻近区异常血管网形成。烟雾综合征相关疾病包括动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、脑膜炎、多发性神经纤维瘤病、颅内肿瘤、唐氏综合征、头部外伤、放射性损伤、甲状腺功能亢进、特纳综合征、Alagille综合征、威廉综合征、努南综合征、马凡综合征、结节性硬化症、先天性巨结肠、Ⅰ型糖原贮积症、普拉德-威利综合征、肾母细胞瘤、草酸盐沉积症、镰状细胞性贫血、球形细胞增多症、嗜酸细胞肉芽肿、Ⅱ型纤维蛋白原缺乏症、钩端螺旋体病、丙酮酸激酶缺乏症、肌纤维发育不良、成骨不全症、多囊肾、口服避孕药及药物中毒等[5]。

3 流行病学

烟雾病好发于东亚地区人群，包括日本、韩国、中国。目前在欧美地区也有发生，呈现出全球发病态势[5]。随着诊断技术的进步，各地区烟雾病的患病率及发病率呈上升趋势，1995年日本患病率和发病率分别为3.16/10万和0.35/10万[6]；2006年上升至10.5/10万和0.94/10万[7]。日本10%～15%的患者有家族史，发病年龄高峰为10～20岁、35～50岁，男女比为1∶1.8～1∶2.2[8]。在韩国，烟雾病患病率由2004年的6.3/10万上升至2008年的9.1/10万，2011年高达16.1/10万，男女比为1∶1.9，发病年龄集中在5～14岁和45～54岁两个年龄段[9-10]。目前国内尚无大型烟雾病流行病学调查。2010年Miao等[11]关于江苏南京烟雾病流行病学调查结果显示患病率为3.92/10万，有1.5%的患者存在家族史；2014年Chen等[12]关于中国台湾烟雾病流行病学调查结果显示发病率为0.15/10万，有5.2%的患者存在家族史。上述流行病学调查的烟雾病患病率及发病率均低于日本和韩国，发病高峰集中在5～9岁和35～39岁两个年龄段，且没有明显性别差异。但是这不能反映中国整体烟雾病流行病学情况，关于中国烟雾病流行病学调查仍需进一步研究。烟雾综合征在我国呈单峰发病年龄，发病率明显低于西方国家且无明显性别差异[13]。

4 病因及病理生理

烟雾病的病因目前尚不明确，可能涉及众多的分子体液机制以及基因（RNF213）变化，其中具体机制尚未完全阐明，需进一步探讨[1-2，5，14]。烟雾病的病理改变主要涉及颅内大血管（ICA、ACA、MCA）和烟雾状血管。ICA末端、ACA或MCA起始段狭窄的主要病理改变包括管壁内膜平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖、间质间坏死物质的沉积、管腔内继发性血栓的形成、管壁中膜降解等引起管腔狭窄；烟雾状血管的病理改变包括弹力膜的降解、中膜变薄、纤维蛋白的沉积，继发性形成微动脉瘤造成出血，亦可继发性形成血栓，造成管腔狭窄导致脑缺血进一步加重[1-2，5，14]。

5 临床特征

根据其临床表现的不同，烟雾病可分为出血型、梗死型、短暂性脑缺血发作（TIA）型、频发TIA型、癫痫型、头痛型和无症状型[5]。患者症状的出现与发病年龄呈明显相关性，儿童及50%的成人患者主要表现为缺血型，包括梗死型、TIA型、频发TIA型；另外50%的成人患者表现为出血型，其临床症状的出现主要是由颅内血管病变及人体代偿机制引起[2]。TIA及脑梗死通常发生于ICA供血区，包括额叶、颞叶、顶叶，主要位于皮质下及深部白质或分水岭区[2，15]。典型症状包括偏瘫、失语、构音障碍等；部分患者亦表现为晕厥、视力障碍、不自主运动、认知功能障碍等不典型症状。缺血型症状常在过度通气时诱发，尤其见于儿童剧烈脑力或体力活动时、哭闹、吃热面条、练习口琴等情况[1-2，15]。出血型烟雾病多见于成人，表现为脑室出血、脑实质出血、蛛网膜下腔出血等，出血最常见的部位为侧脑室，其次为脑叶实质、壳核、丘脑等，与原发脑出血部位略有不同。出血原因主要有增殖扩张的烟雾状血管破裂、大脑Willis环上流量相关动脉瘤破裂（多位于基底动脉或后交通动脉）和烟雾状血管微动脉瘤或假性动脉瘤破裂[1-2，5，14-15]。有50%的出血型患者会再次出血，再次出血发生后预后往往欠佳[14]。

烟雾病血管病变主要累及前循环血管，15%～30%的患者在疾病进展过程中可累及后循环血管尤其是大脑后动脉（PCA），且铃木分级越高，越容易累及后循环；后循环受累通常提示预后不良，增加再发脑梗死、出血的风险[4，16-18]。其他一些不典型症状还包括头痛、癫痫、舞蹈样运动及眼底改变。头痛多是脑膜动脉扩张所致，舞蹈样运动多与基底节及丘脑区烟雾状血管形成相关[1-2]。烟雾综合征的临床表现与烟雾病之间无明显差异，通常涉及后循环血管，具有明显的遗传性；动脉粥样硬化和甲状腺功能亢进为最常见的病因，我国以动脉粥样硬化相关的烟雾综合征为主，可单侧亦可为双侧发生，主要发病人群为中老年患者；甲状腺功能亢进相关的烟雾综合征往往呈单侧病变[13]。

6 诊断

尽管烟雾病不常见，但对于患者出现急性神经功能缺失或脑梗死无法解释的症状时，都要与烟雾病相鉴别，尤其是儿童患者[2]。随着对烟雾病认识的不断加深以及诊断技术的进步，除了传统的DSA外，CT脑血管成像（CTA）、磁共振脑血管成像（MRA）、脑CT灌注成像（CTP）、脑电图（EEG）、高分辨率磁共振（HR-MRI）等均可用于烟雾病的诊断。以往烟雾病的诊断必须符合以下标准：ICA末端或ACA、MCA起始段狭窄或闭塞；闭塞动脉临近区异常血管网形成；上述改变呈双侧性；其中DSA是诊断烟雾病的金标准[1]。以往曾将单侧烟雾状血管改变（即使无明确病因）称为烟雾综合征。最新指南认为单侧上述血管改变亦可诊断为烟雾病，对于单侧病变必须行DSA检查确诊；对于双侧病变，无创性的MRA检查亦可确诊，但为了保证图像质量，磁场强度必须≥1.5T[5]。烟雾病的DSA表现为颅内大血管的狭窄或闭塞及颅底烟雾状改变。DSA除了评估前循环血管外，还能评估后循环及颈外动脉系统血管情况，发现颅内动脉瘤及血管畸形情况；同时评估颈外动脉系统尤其是颞浅动脉（STA）情况，指导直接搭桥手术；故对拟行直接血管重建治疗的烟雾病患者术前须行DSA检查[5]。1969年日本医生Suzuki根据DSA中血管狭窄及烟雾状血管情况，将烟雾病分为6期，见表1。但在临床实际工作中并未观察到烟雾病动态发展过程，因此该分期的实用性有待进一步评估[14]。

随着影像学技术的发展，MRI、MRA等非侵入性诊断技术开始应用于烟雾病的诊断；MRI可见ICA、ACA、MCA区域血管流空影减少，而基底节及丘脑区血管流空影增加；弥散序列（DWI）可发现急性脑梗死灶[1-2]。MRA可见颅内大血管的闭塞或狭窄，但对烟雾状血管的显影，其灵敏度较差[5]。HR-MRI逐渐应用于烟雾病的早期诊断，主要表现为血管壁变薄、血管直径缩小、管腔表现为向心性强化；亦可用于烟雾病与烟雾综合征的鉴别，烟雾综合征往往表现为偏心性强化、管壁直径相对增大[8，14]。此外，多普勒超声（TCD）、CTP、氙-CT灌注成像（Xenon-CT）、正电子发射断层显像（PET）、MRP、单光子发射计算机体层成像（SPECT）等技术可用于颅内血流动力学情况的评估，也可评估手术效果[1]。相关文献报道EEG亦可用于烟雾病的诊断尤其是儿童患者，在过度通气后表现为单相慢波的扩散模式[2]。

表1 烟雾病DSA铃木分级

7 治疗

烟雾病与烟雾综合征的治疗原则和治疗方法一致。为减少脑梗死和颅内出血再发并改善预后，治疗方式包括保守治疗和手术治疗。

7.1 保守治疗目前对烟雾病尚无特效药物，但烟雾病急性期、病情较轻或手术风险大的患者可行药物治疗[2]。不论是缺血型或出血型烟雾病，急性期使用依达拉奉均能起到脑保护作用；对于病情严重者，如颅内压高的患者可予以酌情脱水降颅内压处理，出现癫痫的患者可予以抗癫痫等对症支持处理。此外，对于缺血型烟雾病患者，早期给予阿司匹林、阿加曲班，可以预防血栓形成[2]。对于围手术期病情稳定的缺血型烟雾病患者，治疗原则大体与其他脑梗死患者相同，即抗血小板、降脂、控制血糖及血压、控制体重、戒烟限酒等治疗[2]。对于成人出血型烟雾病患者，当收缩压≥180mmHg或舒张压≥105mmHg或平均动脉压≥130mmHg时，需降压治疗且不宜抗血小板治疗，以免增加出血风险[2，5]。对于头痛型烟雾病患者可予以钙通道拮抗剂治疗，但需注意其降压作用[2]。

7.2 手术治疗手术方式包括间接血管搭桥、直接血管搭桥、联合血管搭桥。手术适应证如下：诊断明确、症状明显的缺血型或出血型烟雾病；急性期至少6周后方可手术。其中无症状的烟雾病患者一般不行手术治疗[14，19]。

7.2.1 间接血管搭桥STA、硬脑膜、颞肌、帽状腱膜等组织均可作为供体组织，手术方式包括颞肌贴敷术、帽状腱膜贴敷术、脑-硬脑膜-动脉贴敷术、脑-硬脑膜-动脉-颞肌贴敷术以及多点钻孔手术[1-2，5]。间接血管搭桥可使供体组织与脑表面之间形成新生血管，从而改善脑灌注[2]。手术方式简单快速，多数神经外科医生能掌握。该术式贴敷面积大，因此改善血供面积大；但手术效果有延迟效应，新血管生成往往需要3～4个月，在此期间有再次发病的风险[1]。间接血管搭桥多应用于儿童和不适合行直接搭桥的成人患者[1]。

7.2.2 直接血管搭桥即STA-MCA端侧吻合术，该术式由Donaghy等在1968年首次用于烟雾病治疗。STA的额支和颞支均可作为供体血管，受体血管往往是MCA的M4段[1-2，5，14，19-20]。有文献报道STA与ACA及其分支吻合可治疗烟雾病，但ACA及PCA位置深、手术难度大，一般不使用。直接血管搭桥能立即改善治疗半球的血流灌注及其他位置的血流分布，从而改善症状、缓解病情。该术式多应用于成人，因为儿童血管管径小、管壁脆弱，手术难度大。此外，该术式对神经外科医生的操作要求高，并不是每位神经外科医生都能掌握，需要大量的培训练习。术后10%～30%的患者会出现高灌注综合征，即术后1周左右出现局灶性神经功能障碍，表现为失语、偏瘫等，但影像学检查无异常，1～2周后症状消失且恢复正常[19]。

7.2.3 联合血管搭桥即直接血管搭桥和间接血管搭桥联合进行，是目前治疗烟雾病的主流手术方式，应用广泛。近年来，随着医学的进步和发展，许多新技术开始应用于烟雾病的手术治疗。如术中吲哚菁绿（ICG）造影技术可用于评估术中桥血管的通畅性及血流情况；术中超声流量探针可直接测量搭桥前后血管流量的变化情况，从而评估手术效果；血管吻合技术的进步包括准分子激光吻合技术和自动吻合技术可减少血管吻合时间提高手术速度，且不需要临时阻断MCA，从而减少围手术期脑梗死的发生[20]。

8 预后

烟雾病总体预后良好，急性期出血型和缺血型烟雾病的死亡率分别为2.4%和16.4%；发病年龄越早，相对预后越差，且对儿童发育及智能影响较大。因此，对于烟雾病，推荐在出现症状后尽早治疗。缺血型烟雾病可行直接血管搭桥手术，预防脑梗死再发的疗效确切[21-22]。但目前关于直接血管搭桥治疗出血型烟雾病的疗效争议较大，有文献报道搭桥后可减少烟雾状血管应激性压力，烟雾状血管扩张及扩展程度减少，相关动脉瘤消失，再次出血的风险及死亡率降低[23-24]；也有文献报道搭桥后会加剧未完全闭塞的ICA、ACA、MCA甚至大脑后动脉的闭塞进程，从而导致预后不良[25]。儿童患者间接血管搭桥术后1年，症状控制缓解率可达94%，5年症状控制缓解率可达96%；成人患者单纯间接血管重建后，40%～50%的患者不能生成有效的血管[20]。相关文献报道直接血管搭桥术后90%以上的桥血管可保持通畅，联合血管搭桥预防卒中再发的疗效明显，儿童和成人患者每年卒中再发率分别降至0.0%和0.4%[20]。

[1] Kuroda S,Houkin K.Moyamoya disease:current concepts and future perspectives[J].Lancet Neurol,2008,7(11):1056-1066.

[2] Scott R M,Smith E R.Moyamoya disease and moyamoya syndrome[J].The new england journalof medicine,2009,360:1226-1237.

[3] FunakiT,FushimiY,TakahashiJ C,et al.Visualization of periventricular collateralsin moyamoyadiseasewith flow-sensitive black-blood magnetic resonance angiography:preliminary experience[J].Neurologia medico-chirurgica,2015,55(3):204-209.

[4] FunakiT,TakahashiJ C,Houkin K,et al.Angiographic features of hemorrhagic moyamoya disease with high recurrence risk:a supplementary analysis of the Japan Adult Moyamoya Trial[J].Journalof Neurosurgery,2017:1-8.

[5] Research Committee on the Pathology and Treatment of Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis,Health Labour Sciences Research Grant for Research on Measures for Intractable Diseases.Guidelines for diagnosis and treatment of moyamoya disease(spontaneous occlusion of the circle of Willis)[J].NeurolMed Chir(Tokyo),2012,52(5):245-266.

[6] Wakai K,Tamakoshi A,Ikezaki K,et al.Epidemiological features of moyamoya disease in Japan:findings from a nationwide survey[J].Clin NeurolNeurosurg,1997,99:S1-5.

[7] Baba T,Houkin K,Kuroda S.Novel epidemiological features of moyamoya disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2008,79:4-9.

[8] Kim J S.Moyamoya disease:epidemiology,clinical features and diagnosis[J].Journalof Stroke,2016,18(1):2-11.

[9] Sang H I,Cho C B,Joo W I,et al.Prevalence and epidemiological features of moyamoya disease in Korea[J].Journal of Cerebrovascular&Endovascular Neurosurgerg,2012,14(2):75-78.

[10] Ahn I M,Park D H,Hann H J,et al.Incidence,prevalence,and survival of moyamoya disease in Korea:A nationwide,population-based study[J].Stroke,2014,45(4):1090-1095.

[11] Miao W,Zhao P,Zhang Y,et al.Epidemiological and clinical features of moyamoya disease in Nanjing,China[J].Clinical Neurology and Neurosurgery,2010,112(3):199-203.

[12] Chen P C,Yang S H,Chien K L,et al.Epidemiology of moyamoya disease in Taiwan:A nationwide population-based study[J].Stroke,2014,45(5):1258-1263.

[13] Zhao M,Lin Z,Deng X,et al.Clinical characteristics and natural history of quasi-moyamoya disease[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2017,26(5):1088-1097.

[14] Fujimura M,Bang O Y,Kim J S.Moyamoya disease[J].Front NeurolNeurosci,2016,40:204-220.

[15] Kossorotoff M,Tournier-Lasserve E,Herve D,et al.Moyamoya disease and syndromes:from genetics to clinical management[J].The Application of ClinicalGenetics,2015,8:49-68.

[16] Lee J Y,Kim S,Cheon J,et al.Posterior cerebral artery involvement in moyamoya disease:initial infarction and angle between PCA and basilar artery[J].Child's Nervous System,2013,29(12):2263-2269.

[17] Hishikawa T,Tokunaga K,Sugiu K,et al.Assessment of the difference in posterior circulation involvement between pediatric and adult patients with moyamoya disease[J].J Neurosurg,2013,119:961-965.

[18] Takahashi J C,Funaki T,Houkin K,et al.Significance of the hemorrhagic site for recurrent bleeding[J].Stroke,2016,47(1):37-43.

[19] Thines L,Petyt G,Aguettaz P,et al.Surgical management of moyamoya disease and syndrome:current concepts and personalexperience[J].Revue Neurologique,2015,171(1):31-44.

[20] Arias E J,Derdeyn C P,Jr D R,et al.Advances and surgical considerations in the treatment of moyamoya disease[J].Neurosurgery,2014,74(2):116-125.

[21] Ishikawa T,Kamiyama H,Kuroda S,et al.Simultaneous superficial temporal artery to middle cerebral or anterior cerebral artery bypass with pan-synangiosis for Moyamoya disease covering both anterior and middle cerebral artery territories[J].NeurolMed Chir(Tokyo),2006,46(9):462-468.

[22] Czabanka M,Atapia P P,Scharf J,et al.Characterization of direct and indirect cerebral revascularization for the treatment of European patients with moyamoya disease[J].Cerebrovasc Dis,2011,32:361-369.

[23] Jiang H,Ni W,Xu B,et al.Outcome in adult patients with hemorrhagic moyamoya disease after combined extracranial-intracranialbypass[J].J Neurosurg,2014,121:1048-1055.

[24] Miyamoto S,Yoshimoto T,Hashimoto N,et al.Effects of extracranial-intracranial bypass for patients with hemorrhagic moyamoya disease:results of the Japan adult moyamoya trial[J].Stroke,2014,45(5):1415-1421.

[25] Huang A,Liu H M,LaiD M,et al.Clinicalsignificance of posterior circulation changes after revascularization in patients with moyamoya disease[J].Cerebrovasc Dis,2009,28:247-257.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.23.2017-1749

310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院神经外科

王林，E-mail：dr_wang@zju.edu.cn

2017-07-23）

（本文编辑：陈丹）