OSAHS与心血管病，关系有多近？——北京安贞医院院长、耳鼻咽喉头颈外科研究中心魏永祥教授访谈

文/图 《中国医药科学》 苏 暄

OSAHS与心血管病，关系有多近？
——北京安贞医院院长、耳鼻咽喉头颈外科研究中心魏永祥教授访谈

文/图 《中国医药科学》 苏 暄

打鼾也会导致心血管病？睡眠时打鼾引起呼吸暂停，过去不算病，如今发现由于氧代谢的失衡问题，与冠心病的血压和血脂代谢，被称为源头性疾病。

魏永祥教授介绍，近30年来，以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）与心血管病的关联是近年来的研究热点。2014年有4篇相关文献报道于世界顶级医学杂志。《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道，持续气道内正压通气（CPAP）治疗显著降低OSAHS合并肥胖患者短期心血管病危险因素。同年该刊另一篇文献报道CPAP治疗显著降低OSAHS合并多重心血管病危险因素患者的血压。同年《美国医学会杂志》（JAMA）、《柳叶刀》（Lancet）则分别报道了CPAP治疗显著降低OSAHS合并难治性高血压患者的24小时评价动脉压和舒张压，以及OSAHS与心肌梗死、心衰、卒中、糖尿病等多种心脑血管疾病及危险因素密切相关。

2017年9月22～24日，第三届冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT）、心血管急重症医学大会（AICC）上，北京安贞医院院长、耳鼻咽喉头颈外科研究中心魏永祥教授向与会者阐述了OSAHS为代表的睡眠呼吸障碍的最新临床研究结果。

睡眠呼吸暂停（sleep apnea，SA）是睡眠障碍的一种，特征是睡眠过程中反复出现呼吸暂停或呼吸表浅、胸腹式呼吸，导致夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱。高碳酸血症引起血液结构的变化，鼻腔不通气，张口呼吸，通过狭窄的部位发出鼾声是生理现象。从病理性看，睡眠呼吸暂停综合征分为三型：阻塞型睡眠呼吸暂停（OSA）是指上气道阻塞导致呼吸暂停，中枢性呼吸动力存在，占84%；中枢型睡眠呼吸暂停（CSA）是指中枢性呼吸动力缺乏，占0.4%。混合型睡眠呼吸暂停是指一次呼吸暂停过程中前半部分为中枢型特点，后半部分为阻塞型特点，占15%。

美国指南将OSAHS归类为慢性病，中年男性患病率为4%，中年女性为2%，美国2～3亿人口中OSAHS的总患者人群达1200万。我国拥有世界最庞大的OSAHS人群，约有8000万。OSAHS的临床特点是由于睡眠中咽腔反复塌陷所致的呼吸紊乱导致低氧、高碳酸血症及睡眠片段化，而与心血管、神经及代谢等多个系统的疾病相关。男性患病率18.8%，女性患病率为3.7%，且随肥胖增多而增加。随着代谢性疾病的增多，表现为打鼾、日间嗜睡、连续开车易发生交通事故、长期慢性缺氧可导致记忆力下降。女性OSAHS患者打鼾发生猝死或其他意外的危险性小于男性。OSAHS是多种心血管疾病重要的独立危险因素，当作为源头性疾病时有超过60%的心血管疾病合并阻塞型睡眠呼吸暂停（OSA）。

OSAHS与心血管病“走得很近”

半数以上的OSAHS患者合并有心血管病，OSAHS导致的心血管系统损害引起广泛关注，主要影响3个方面：一是高血压。高血压患者中约30%合并有OSAHS,而OSAHS患者中约50%合并有高血压。二是冠心病。冠心病患者中约30%合并有OSAHS，而OSAHS患者中20%～30%合并有冠心病。三是房颤。房颤患者OSAHS的患病风险增加4倍，而OSAHS患者房颤根治术后复发率增高25%。

□魏永祥：OSAHS是心血管病的独立危险因素

综合《英国医学期刊》（BMJ）、《自然综述·心脏病学》（Nat Rev Cardiol）、《柳叶刀·呼吸医学》（LancetRespir Med）、《胸科学》（Chest）等文献，OSAHS 诱发加重心血管疾病的机制如下：OSAHS导致慢性间歇性低氧，产生氧化应激、炎症、内皮功能障碍和代谢紊乱，从而导致心血管疾病。缺血最重要的影响是氧代谢和氧含量不足，氧应激反应引起炎症。

血压、心衰、心肌梗死、卒中、2型糖尿病糖尿病与打鼾的关系是近年来的一个研究热点。《美国医学会杂志》（JAMA）2013年报道了一项西班牙RCT研究——HIPARCOT研究，观察了OSAHS干预对血压的影响，纳入OSAHS合并难治性高血压患者194例，随机分为持续气道内正压通气（CPAP）组和NO-CPAP组，临床终点为血压变化。HIPARCOT研究结果显示，CPAP治疗显著降低OSAHS合并难治性高血压患者24小时平均动脉压和舒张压，能改善冠心病症状，对冠心病的机制上没有影响。 《新英格兰医学杂志》（NEJM）2014年也报道了一项美国波士顿的RCT研究——HeartBEAT研究，纳入OSAHS心血管病多重危险因素患者318例，随机分为CPAP治疗和氧疗两组，临床终点为血压变化。这两项研究结果均提示，CPAP能降低OSAHS患者血压。HeartBEAT研究结果显示，CPAP治疗显著降低OSAHS合并多重心血管危险因素患者的血压。

波士顿的一项大样本研究对2470例高血压患者随访5年后对睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）的监测结果显示，OSAHS增加发生高血压的风险。对OSAHS干预治疗后对血压的影响开展的一项RCT研究结果显示，血压的终点有血压值变化。改善高血压患者的缺氧状况，CPAP这种无创性治疗的成熟性和接受度比外科手术更好。

2014年魏永祥教授团队刊于《英国口腔和颌面外科学杂志》（Br J Oral Maxillofac Surg）的文章报道了手术治疗对高血压的影响——上下颌骨前徙术可以降低OSA合并高血压患者的血压6～10mm Hg。对105例接受PCI的急性心肌梗死（AMI）患者进行回顾性分析，18个月随访发现OSAHS患者主要不良心脏事件风险升高5倍（P=0.049），同时还回顾性分析了接受PCI的89例ACS患者随访8个月的结果，发现心性死亡、再梗死和靶血管血运重建在OSAHS组明显升高。OSAHS增加急性冠脉综合征（ACS）心血管事件风险，是ACS患者不良预后的独立预测因素。

梅奥诊所2007年的一项回顾性队列研究结果（J Am Coll Cardiol）显示，OSAHS干预降低PCI患者心性死亡风险。该研究纳入接受PCI的OSAHS患者371例，与OSAHS非治疗组相比，OSAHS治疗组5年心性死亡风险明显降低（10% vs.3%，P=0.027）。魏永祥教授团队等刊在2015年《胸科学》（Chest）杂志的文章指出，OSAHS干预降低PCI术后再次血运重建风险。PCI术后CPAP干预OSAHS降低再次血运重建率（25.1% vs.14.1%，P=0.019）。研究提示心内科医师完成PCI手术后要关注OSAHS和影响其再发因素。

《美国呼吸与重症护理医学》（Am J Respir Crit Care Med）2016年报道的RICCADSA随机对照研究结果显示，OSAHS干预未改善冠心病患者预后。瑞典的一项单中心随机对照研究纳入244例冠心病合并中重度OSAHS患者（随访2005年至2013年），随机分为CPAP治疗组 vs.对照组两组。主要联合终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、再次血运重建，次要终点为全因死亡、急性心血管原因再住院。研究发现两组累积事件发生率无明显差异，CPAP应用≥4h/晚可降低累积事件发生率（HR=0.29，95%CI0.10 ～ 0.86，P=0.026）。

OSAHS治疗对血脂的变化要关注血氧代谢，氧代谢水平在中医理论是指“气色”，现在看来慢性缺氧对氧代谢水平的血糖和血脂有一定影响。魏永祥教授团队刊于2014年《医学科学箴言》（Med Sci Monit）杂志的文章报道，手术治疗OSAHS可通过调节气道动力学来改善血脂水平和药物治疗效果。同时对整个上气道手术和鼻腔相关扩容手术的观察发现，手术治疗可以改善机体血脂代谢状态。2015年魏教授团队发表在《耳鼻喉学报》（Acta Otolaryngol）研究结果还显示，OSAHS手术治疗后凝血功能明显改善，凝血功能改善主要在手术成功组出现。

2013年《美国心脏病学会杂志》（JACC）报道，OSAHS增加心源性猝死的风险。梅奥诊所睡眠中心回顾性研究（n=10701）结果显示，OSAHS和夜间低氧是心源性猝死的独立预测因素。最低血氧饱和度≥78%和最低血氧饱和度＜78%时差异明显（HR=2.60，P＜0.0001）。呼吸暂停低通气指数（AHI）＜20和AHI≥20时发生心源性猝死的差异有统计学意义（P=0.007，HR=1.60）。

2015年《美国心脏杂志》（Am Heart J）刊登了一项大样本的OSAHS与房颤（AF）研究——美国杜克临床研究所开展了ORBIT AF注册回顾性队列研究（2010年6月至2011年8月），纳入10132例患者，随机分为 4组：OSA（n=1841），No OSA（n=8291）；CPAP（n=937），no CPAP（n=687）。对终点事件全因死亡、首次全因入院、首次联合不良事件（心源性死亡、卒中/非中枢神经系统性栓塞、一过性脑缺血发作、心肌梗死）、首次大出血进行了2年随访。对房颤和卒中的观察发现，OSAHS首次全因入院比例更高。

2013年《美国心脏病学会杂志》（JACC）报道，OSAHS干预治疗可延缓和降低房颤消融术复发率，OSAHS与CPAP治疗影响房颤导管消融术疗效。心力衰竭合并OSAHS患者，导管射频消融术后不易维持窦性心律。消融联合CPAP降低房颤复发率，未行CPAP治疗患者术后复发率是CPAP治疗患者的2倍（P=0.01）。一项总计 1087例患者（2003～ 2013）的7个前瞻性队列研究结果显示，CPAP治疗患者（n=557）vs.未接受CPAP的治疗患者（n=530），CPAP治疗患者在房颤射频消融术后的OSAHS合并房颤复发率明显降低（P＜0.001），消融治疗与药物治疗的房颤患者接受CPAP治疗后皆有明显获益。研究提示心内科医师应关注OSAHS和房颤、卒中的相关影响。

2015年《美国心脏杂志》（Am Heart J）刊登了OSAHS与急性心力衰竭的单中心前瞻性队列研究，为观察睡眠障碍性呼吸和心力衰竭患者出院后死亡率的关系，收集了2007～2010年的1117例因急性左心衰（AHF）入院，既往尚未诊断为睡眠呼吸障碍（SDB）的患者，其中中枢性睡眠呼吸障碍（CSA）344例，阻塞性睡眠呼吸障碍（OSA）525例，无/轻度睡眠呼吸障碍（nmSDB）248例。评估住院期间用生理测定法监测到的SDB，终点事件为3年死亡率。通过生存率分析发现，OSAHS增加急性心力衰竭死亡风险。应用Cox 回归模型进行生存数据分析发现，CSA和OSAHS均是急性心衰患者远期死亡的独立预测因素。CSA和OSAHS治疗后生存率均明显改善。与nmSDB相比，CSA 至死亡风险比差异有统计学差异[HR=1.61（95%CI：1.1 ～ 2.4，P=0.02）]。OSAHS 与 nmSDB 相比，相应风险比HR=1.53 （95%CI：1.1 ～ 2.4，P=0.02）。

2016年《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）报道，OSAHS与夜间低氧增加慢性心力衰竭全因死亡风险。中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）、夜间低氧严重程度与存活率呈正相关。2015年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了CSA干预与心衰患者预后的SERVE-HF研究具有一定的影响。这项来自11国91个中心的随机对照研究，纳入2008年～2013年的1325例慢性心衰合并中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）患者。随机分为匹配伺服通气（ASV）治疗组和对照组两组，主要联合终点是引起全因死亡的首次事件、挽救生命的干预治疗、因慢性心衰恶化住院治疗。次要终点是心源性 vs.全因死亡、全因住院治疗 vs.慢性心衰恶化住院治疗、NYHA分级、6分钟步行实验（6MWD）和生存质量。

SERVE-HF研究结果发现，CSA干预增加全因死亡风险。ASV治疗CSA增加全因死亡和心血管死亡风险。生存质量无明显改变，NYHA分级无明显区别，6分钟步行试验（6MWD）中ASV治疗组下降更明显。

对SERVE-HF研究结果可以进一步解读为，在药物治疗基础上进行ASV治疗未能改善射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）合并CSA患者的预后，与以往研究结果不一致。ASV组心血管病死亡率上升的病理生理学机制有待阐明。该结果仅适用于心力衰竭人群研究，不适用于射血分数保留的心力衰竭患者或心力衰竭合并OSAHS的患者。对于心力衰竭合并OSAHS患者，通过早期CPAP干预能否改善预后仍不明确。

魏永祥教授还总结了OSAHS与心血管病关系的性别差异。2015年《循环》（Circulation）杂志报道ARICSHH研究结果显示，OSAHS仅是女性hs-TnT水平的独立预测因素，女性（P=0.03），男性（P=0.94）。该研究纳入无心血管疾病女性752例，男性893例，所有患者检测hs-TnT，随访15.2±0.8年后行超声心动图检查记录终点事件。OSAHS分级为无、轻度、中度、重度OSAHS。终点事件为心血管疾病、心力衰竭、心源性死亡与全因死亡。13年随访结果显示，OSAHS仅是女性心衰和死亡的独立预测因素，其中与女性心力衰竭和死亡具有相关性（P=0.01），男性（P=0.1）。OSAHS仅是女性左心室肥大的独立预测因素，其中女性（P=0.001），男性（P=0.1）。

2016年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了OSAHS干预与心脑血管疾病患者预后的SAVE研究。这项2008年～2013年来自7国89个中心随机对照研究，CPAP治疗组 vs.对照组，2717例冠心病或脑血管病合并中重度OSAHS患者。主要联合终点为心血管死亡，心肌梗死，卒中，因不稳定型心绞痛、心衰或TIA再住院。次要终点是其他心血管事件、生活质量、打鼾症状、日间嗜睡和情绪问题。研究结果显示OSASH与心脑血管的预后具有一定影响。

目前国内外多个中心正在进行OSAHS与心血管病领域的临床研究，当前研究存在的问题主要有：研究设计多为观察性研究，入选人群和终点评价等存在诸多差异，对于入选人群的选择研究难度较大，研究人群较为宽泛（多学科合作的标准不尽统一），心血管事件风险较低，并非特定的高危人群。RICCADSA入选的是所有冠心病患者，SAVE入选的是所有心脑血管病患者。终点评价大多为替代终点，采用CPAP干预OSAHS能否改善心血管病患者的硬终点事件仍不明确。其他治疗如上气道手术或抗缺氧药物辅助治疗（如红景天）对OSAHS患者缺氧耐受性即生活质量的影响也缺乏研究发展的空间。

魏教授团队针对特定高危人群，探讨OSAHS与重大心血管疾病的分子关联与干预研究被列入2015年国家国际科技合作专项，开展临床观察对照研究来评价CPAP治疗对于介入和搭桥患者术后的变化。同时观察对于药物治疗（高海拔地区藏药红景天）对氧耐受的影响。研究目标之一是探讨OSAHS与高血压、冠心病、房颤的分子关联机制与干预靶点。目标之二是研究中药红景天用于OSAHS相关心血管病的临床干预效果与机制。

OSAHS与心血管病临床关联研究，一是以CMCS队列为基础，筛选OSAHS致心血管损伤的关键节点。2002年CMCS基线调查从既往无心血管病（CVD）事件人群（n=2481）中，收集新发CVD患者150例+选取对照组150例，通过多导睡眠监测仪（PSG）筛查OSAHS。根据随访和诊断结果，将人群分为4组：新发CVD合并OSAHS、新发CVD无OSAHS、无CVD但有OSAHS和无CVD也无OSAHS，明确OSAHS所致代谢异常及心血管损伤的关键节点。研究平台是我国多省市心血管病危险因素队列研究（CMCS）,已入选缺血性心血管疾病病例和对照组各97例，收集194例血样本，建立OSAHS相关心血管病的生物样本库，研究人群血标本进行生物标志物筛选和测定。

二是建立ACS合并OSAHS队列，评价其对心血管事件的影响。住院ACS患者满足入选/排除标准的签署知情同意书，最终入选患者行PSG检查，分为无OSA[睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）＜5）] 、轻度 OSA（5≤AHI＜ 15）、中重度 OSA（AHI）≥ 15。中重度OSA分为CPAP治疗和常规治疗。随访1、3、6、12个月。主要终点是心血管事件（心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中、未计划血运重建和因心力衰竭再住院）。次要终点是单一临床事件、全因死亡、新发心律失常、超声指标、多导睡眠监测（PSG）指标、代谢指标、炎症指标、ESS和睡眠呼吸暂停生活质量指数（SAQLI）量表等。目前已入选完成睡眠监测的ACS患者933例，其中符合OSA诊断（AHI＞5）者占80.6%，中重度OSA（AHI≥15）占OSA患者的60.5%，已建立OSA相关心血管病临床数据库和随访库并完成平均1年随访。已建立OSAHS相关心血管病的生物样本库，共收集血样本610例。

三是探讨OSAHS与心血管病的遗传与表观遗传关联机制。针对新发CVD合并OSAHS、新发CVD无OSAHS、无CVD但有OSAHS、无CVD也无OSAHS4组人群，进行全血样本易感基因检测，阐明OSAHS与心血管病的遗传与表观遗传关联机制。已对OSAHS相关心血管病样本库的全血样本进行检测，每组6例。Micro-RNA芯片筛选出OSAHS相关心血管疾病的差异表达MicroRNA10个，待进一步扩大样本量验证。甲基化芯片筛选出OSAHS相关心血管疾病的DNA甲基化位点，结果正在进行生物信息学分析。

为评价CPAP干预对OSAHS合并STEMI患者心肌损伤的影响，设计了前瞻性、多中心、开发标签、随机对照临床试验。对于接受直接PCI的STEMI患者，术后3～5天进行PSG监测，通过入选/排除标准，签署知情同意书，最终入选中重度OSA（AHI≥15）患者120例，分为CPAP治疗组和常规治疗组两组，随访3个月。主要终点为心肌补救指数（MSI），次要终点为CMR指标（心肌补救、梗死体积、左室重塑指标）、超声指标（左室结构和功能指标）、临床终点事件。其他指标为多导睡眠监测仪（PSG）、氨基末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）、Epworth睡眠量表（ESS）和睡眠呼吸暂停生活质量指数（SAQLI）。亚组分析：分析基线LVEF≤45%/＞45%、前壁/非前壁心肌梗死等亚组的MSI指标。

为评价红景天干预OSAHS相关心血管病的临床效果，进行前瞻性随机对照研究，CONSORT质量评价标准，申请临床试验注册，入选OSAHS（轻中度和重度）合并心血管病患者80例并随机分为常规治疗组和常规治疗+红景天组两组，检测缺氧指标、心血管危险因素指标。观察指标一是缺氧指标：夜间平均血压饱和度；二是心血管危险因素指标：内皮功能、代谢指标。

魏永祥教授团队还建立了慢性间歇性缺氧小鼠及细胞模型，给予红景天活性成分红景天苷。研究结果表明红景天苷可改善慢性间歇性缺氧诱导的血压升高、氧代谢异常和内皮功能障碍，同时可缓解慢性间歇性缺氧诱导的内皮细胞线粒体功能损伤。

国际科技合作成果之一，是在美方指导下建立符合国际标准的生物样本库。基于CMCS队列研究，入选新发缺血性心血管疾病患者及健康对照。在美方指导下，收集临床资料及空腹血样，建立符合国际标准的生物样本库。至2017年9月共收集生物样本800余份。样本库内包括正常对照（无CVD无OSAHS）、单纯 CVD 组（无 OSAHS）、单纯OSAHS组（无 CVD）、CVD合并OSAHS组。成果之二是从美方引进智能化氧气控制的OSAHS动物模型制作和细胞培养设备及技术，如动物三气培养箱，细胞三气培养箱。

魏教授总结，OSAHS与心血管病（包括高血压、冠心病、房颤和心力衰竭）密切相关，是心血管病发病与不良预后的独立危险因素。对于OSAHS合并心血管病患者，通过CPAP干预能降低血压、血脂、改善心功能及生活质量等替代终点，但能否降低死亡、心肌梗死等硬终点事件仍不明确，需进一步随机对照研究评价OSAHS干预对特定高危心血管病（如ACS、STEMI）临床硬终点如死亡率、心血管事件等的影响。上气道手术、抗缺氧药物辅助治疗（如红景天）对OSAHS患者代谢指标、缺氧耐受性及生活质量的影响仍需进一步探讨。