治疗肺癌，到底什么样的免疫疗法有效？

文 / 李治中

自美国《自然》杂志刊登《免疫治疗时代已经到来》的署名文章，美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”后，免疫治疗随即成为了学术界的研究热点，同时也成为了患者及其家属的关注焦点。研究人员在免疫药物治疗癌症领域取得了突破性进展，使一些不同类型晚期癌症患者的病情得到了缓解，延长生存期，甚至临床治愈。免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种治疗手段，是一个综合的治疗体系。免疫疗法涉及内容广泛，本文介绍肺癌免疫疗法的相关内容。

什么是肺癌的免疫治疗？

从100多年前的“科利毒素”开始，免疫治疗经过百年发展，形式变化多种多样。免疫疗法的多样性给癌症患者的治疗提供了更多的选择，也带来了极大的困惑。那么，肺癌治疗中，到底什么样的免疫疗法有效呢？这个问题目前还没有一个确切的答案。肿瘤免疫治疗按其作用方式不同可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。主动免疫治疗直接作用于患者自身的免疫系统，诱导其产生对抗肿瘤的免疫反应，其特点是可产生免疫记忆，抗肿瘤作用较持久。目前，已在国际上广泛使用的免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等），都属于主动免疫治疗。被动免疫治疗则作用于肿瘤细胞，被动性地将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞传输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的，但无法调动患者自身的免疫系统进行针对肿瘤的反应。CAR-T属于被动免疫治疗。

但对于患者来说只需要关注已经在临床显示有效，而且能使用（买到或参与临床试验）的药物。

从这个角度来看，目前已证明对肺癌治疗有效的免疫治疗方法就是利用“免疫检查点抑制剂”进行治疗（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等）。其他免疫疗法，包括在其他癌症治疗里具有效果的CAR-T技术等，对肺癌治疗都还未证明有效。

目前FDA批准上市的针对肺癌的免疫药物有三种，PD-1抑制剂Nivolumab，PD-1抑制剂Pembrolizumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab。除了这三种，中美两国尚有几种类似的免疫药物处于临床研发阶段，值得关注。

PD-1和PD-L1在肺癌治疗中的效果如何？

从目前公布的数据整体来看，如果不做患者筛选，无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，使用免疫疗法治疗后，大约10%～20%的患者肿瘤体积会显著缩小。比如，在非小细胞肺癌临床试验中，Nivolumab对鳞癌的客观缓解率是20%，非鳞癌是19%。在小细胞肺癌试验中，Nivolumab单独使用客观缓解率是11%，和CTLA-4抑制剂联合使用后上升到25%。其他免疫药物的结果类似。

客观缓解率：患者中肿瘤缩小30%及以上的比例，可以简单理解为“肿瘤显著缩小患者的比例”。

10%～20%的客观缓解率不够高，因此科学家一直在寻找“生物标志物”，来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益，目前已取得一些进展。比如，整体来说，如果肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高，则使用免疫治疗方法得到的客观缓解率就会越高。

在临床试验中，如果某位患者超过50%肿瘤细胞都表达PD-L1，那么他/她有约50%几率通过免疫疗法使肿瘤缩小。对于这些患者，免疫疗法从各方面都明显强于化疗。

最近研究还发现，如果癌细胞的肿瘤突变负荷（TMB）高（DNA突变数量多），那么免疫疗法效果更好。比如，在对化疗耐药的小细胞肺癌中，Nivolumab的整体客观缓解率是11%，但对于肿瘤突变负荷高的患者，其客观缓解率提高至21%，提高了约一倍。

此外，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制剂Ipilimumab，那么在肿瘤突变负荷高的小细胞肺癌患者里，客观缓解率会高达46%，又提高了一倍！有证据显示，如果PD-L1表达量和肿瘤突变负荷（TMB）这两个生物标志物都高，那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。

EGFR突变肺癌患者应该用免疫疗法吗？

目前的答案：不推荐！目前已有的研究数据表明，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，其在EGFR突变患者中整体治疗效果不佳，ALK突变患者治疗效果也不理想。因此，对于EGFR和ALK突变患者，一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但最终耐药以后如何选择，是使用免疫药物还是化疗，还是二者联合使用，目前尚无定论。

免疫疗法有副作用吗？

任何治疗方法都有毒副作用，两害相权取其轻。免疫检查点抑制剂是主动免疫治疗，利用自己的免疫系统抗击癌症，因此相对于传统治疗其毒副作用较小。最常见的不良反应包括乏力、恶心、食欲下降、衰弱和腹泻等，多数患者不需要停药。但确实有极少数患者会出现比较严重的副作用，患者可能需要停止治疗并接受大剂量的皮质类固醇来抑制免疫系统功能。

免疫治疗相对化疗和靶向治疗比较新，对于不良反应的处理也是大家关注的焦点，相信随着时间的推移可以实现对不良反应更好的管控。目前中国的癌症免疫治疗相关机构也正在起草《肿瘤免疫治疗不良反应管理共识》。

由于有一定风险，所以不建议患者盲目尝试免疫疗法，必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者或者年龄较大的患者，要随时监控副作用。

免疫疗法也会出现耐药吗？

与靶向疗法和化疗相比，免疫疗法最大的优势之一就是如果起效，其疗效可能具有持久性。如在黑色素瘤的治疗中，有大量“超级幸存者”已经被临床治愈，存活超过10年。

相对靶向治疗而言，如果起效，免疫疗法出现耐药的过程相对较慢，几率较小。这可能和被激活的免疫细胞是混合型，能同时抑制不同的癌细胞有关。但免疫疗法依然可能出现耐药性，因为癌细胞是进化的产物，它会通过各种不同的方法来躲避各种抗癌疗法的攻击，包括免疫治疗。

按免疫治疗出现耐药时间不同可以分为先天耐药（一开始就无效）和后天耐药（开始有效，逐渐无效）两大类。已有研究表明，其耐药机制和化疗或者靶向药物耐药机制有不小的区别。

在了解其耐药机制的基础上，科学家正在积极研究新的免疫药物或者联合治疗方法，包括免疫+免疫、免疫+化疗、免疫+靶向治疗等。最终的目的就是要减少耐药发生，帮助更多患者获得长期生存。

总之，免疫治疗作为一种新兴疗法，在肺癌临床实践中还有很多“未解之谜”。随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰富，“未解之谜”定会一一解开。