重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊治疗HPV感染的Meta分析

张树丹+李琪+李戈

[摘要] 目的 系統评价重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊（辛复宁）治疗人乳头瘤病毒（HPV）感染的效果和安全性，为辛复宁治疗HPV感染提供循证医学证据。 方法 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wanfang、CNKI和VIP数据库建库至2017年5月的CCT和RCT，并对全部纳入文献的参考文献进行追溯，由两位评价者根据纳入排除标准独立对文献进行筛选和评价，然后进行数据提取。运用RevMan 5.3软件进行统计分析。 结果 纳入23篇文献，共3442例患者，3个月后检测结果显示辛复宁单药治疗组对HPV的疗效优于对照组（OR = 11.67，95%CI：5.50～24.75，P < 0.000 01）；6个月后检测结果显示辛复宁单药治疗组对HPV的疗效优于对照组（OR = 2.03，95%CI：1.41～2.92，P = 0.0001）；12个月后检测结果显示辛复宁单药治疗组对HPV的疗效与对照组比较差异无统计学意义（OR = 1.24，95%CI：0.85～1.81，P = 0.26）。两组均未见明显不良反应。 结论 辛复宁治疗HPV感染效果显著，安全性较好。

[关键词] 重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊；人乳头瘤病毒；感染；Meta分析

[中图分类号] R373.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（a）-0111-05

Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules in the treatment of patients with HPV infection： a Meta-analysis

ZHANG Shudan1 LI Qi2 LI Ge3

1.Department of Pharmacy， Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dalian 116013， China； 2.Department of Internal Medicine， the Third Hospital of Wafangdian， Liaoning Province， Wafangdian 116300， China； 3.Department of Oncology， Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dalian 116013， China

[Abstract] Objective To review systematically the curative effect and safety of Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules （Xinfuning） on HPV infection， and provide clinicians with an evidence base for their clinical decision making. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library， CBM， Wanfang， CNKI and VIP were retrieved for collecting RCT and CCT about the treatment of HPV infection with Xinfuning before May 2017， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed the potential studies independently， and then the data was extracted. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Twenty-three study articles were included， involving 3442 patients. After 3 months， the test results showed that the clinical curative effect of Xinfuning treatment group in treating human papilloma virus was better than that of control group （OR = 11.67， 95%CI： 5.50-24.75， P < 0.000 01）. After 6 months， the test results showed that the clinical curative effect of Xinfuning treatment group in treating human papilloma virus was better than that of control group （OR = 2.03， 95%CI： 1.41-2.92， P = 0.0001）. After 12 months， the test results showed no significant differences of clinical curative effect between Xinfuning treatment group and the control group （OR = 1.24， 95%CI： 0.85-1.81， P = 0.26）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion Xinfuning has significant curative effect in treating HPV infection， and the safety is good.endprint

[Key words] Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules； Human papilloma virus； Infection； Meta-analysis

人乳头瘤病毒（HPV）是一种球形DNA病毒，归属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属。HPV感染可引起鳞状上皮细胞增殖，临床表现为寻常疣、尖锐湿疣等。流行病学研究表明HPV感染，特别是高危型HPV持续感染是引发宫颈癌的主要危险因素[1]。因此及时清除HPV感染对预防宫颈病变有釜底抽薪之效。本研究旨在系统评价重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊（辛复宁）治疗女性生殖道HPV感染的效果和安全性，为辛复宁治疗女性生殖道HPV感染提供相关的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 ①语言：中文和英文。②研究类型：CCT或RCT。③研究对象：HPV感染。④干预措施：辛复宁单药治疗。⑤对照：未予任何阴道药物。⑥结局指标：HPV转阴。

1.1.2 文献排除标准 ①未完成或终止的试验研究。②无关文献，对于重复报道的文献，仅保留最新、样本量最大且信息最全面的一篇。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wanfang、CNKI和VIP数据库，起止时间均为建库至2017年5月。中文检索词为“乳头瘤”、“HPV”、“干扰素”、“阴道泡腾胶囊”；英文检索词包括“papilloma”“interferon”“alpha 2b”“Xinfuning”。同时追溯检出文献的参考文献，以防漏检。

1.3 数据提取

由2位评价者独立对纳入文献进行数据提取，必要时联系原文作者索取详实资料，或通过clinicaltrial.gov等网站获取相关信息进行补充，如有分歧，通过协商确定，协商不成由第三方仲裁确定。

1.4 质量评价

应用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评价。评价内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对患者和主要研究人员采用盲法；④对结局评价者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报道研究结果；⑦其他偏倚来源。评价等级包括：①低风险；②不清楚；③高风险。所有文献的筛选及质量评价均由两人按如上标准独立执行，如有分歧，通过协商确定，协商不成由第三方仲裁确定。

1.5 统计学方法

应用RevMan 5.3软件对不同结局分别进行Meta分析。纳入研究的异质性采用χ2检验，若无异质性（P ≥ 0.10，I2 ≤ 50%），则采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析或进行亚组分析。对异质性过大不能进行Meta分析或无法寻找数据来源的资料仅采用描述性分析。采用比值比（OR）合并统计量，置信区间为95%。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照检索策略共检出文献446篇，其中CNKI 204篇、Wanfang 94篇、CBM 50篇、VIP 59篇、PubMed 17篇、EMbase 6篇、Cochrane Library 16篇。經查重处理后排除文献196篇，阅读题录和摘要排除129篇，阅读全文后排除98篇，最终纳入23篇文献。合计3442例患者，最小年龄18岁，最大年龄63岁。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价

①纳入研究中3篇[11，18，22]应用随机数字表法实施随机，1篇[9]应用扔硬币法实施随机，评价为低风险；7篇[4，8，12-14，17，23]提及随机分组，但未描述随机分配的方法，1篇[21]为随机配对分组，偏倚风险不明；7篇[2，5，7，10，15-16，20]为患者选择分组，3篇[3，6，19]为医生分配入组，1篇[24]按就诊顺序入组，评价为高风险。②提及随机分组的12篇文献，均未描述分配方案隐藏，偏倚风险不明；其他研究均为CCT研究，评价为高风险。③纳入研究均未提及对患者和主要研究人员采用盲法，但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响，评价为低风险。④纳入研究均未说明对结局评价者采用盲法，但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响，评价为低风险。⑤纳入研究均无缺失数据，评价为低风险。⑥纳入研究均无选择性报道研究结果，评价为低风险。⑦10项研究[12-13，15-19，22-24]同时采用了非药物干预，偏倚风险不明；1项研究[20]可能存在虚假报道，评价为高风险。

2.3 辛复宁单药治疗组与对照组疗效评价的Meta分析

14项研究报道了辛复宁单药治疗与未予任何阴道药物治疗的对照试验。在用法用量为每日睡前1粒、疗程为3个月、10 d/月的前提下，其中10项研究[2-10，14]报道了3个月的检测结果，3项研究[3，8，11]报道了6个月的检测结果，3项研究[3，8，11]报道了12个月的检测结果。

2.3.1 治疗3个月后辛复宁单药治疗组与对照组疗效评价的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2=37.38，P < 0.0001，I2 = 76%，表明纳入研究存在异质性，故采用随机效应模型合并统计量。辛复宁单药治疗组总有效率为63.1%（371/588），对照组总有效率为14.8%（56/379），两组临床疗效比较差异有统计学意义（OR = 11.67，95%CI：5.50～24.75，P < 0.000 01）。见图1。

2.3.2 治疗6个月后辛复宁单药治疗组与对照组疗效评价的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2=0.38，P = 0.83，I2 = 0%，表明纳入研究无异质性，故采用固定效应模型合并统计量。辛复宁单药治疗组总有效率为54.3%（138/254），对照组总有效率为36.6%（85/232），两组临床疗效比较差异有统计学意义（OR = 2.03， 95%CI：1.41～2.92，P = 0.0001）。见图2。endprint

2.3.3 治疗12个月后辛复宁单药治疗组与对照组疗效评价的Meta分析 异质性检验结果显示：χ2=2.26，P = 0.32，I2 = 12%，表明纳入研究无异质性，故采用固定效应模型合并统计量。辛复宁单药治疗组总有效率为67.7%（172/254），对照组总有效率为62.5%（145/232），两组临床疗效比较差异无统计学意义（OR = 1.24，95%CI：0.85～1.81，P = 0.26）。见图3。

2.4 治疗6个月后辛复宁治疗组（包含同时采用非药物治疗）与对照组疗效评价的Meta分析

在不考虑联合非药物治疗、用法用量及疗程对检测结果影响的前提下，14项研究[3，8，11-13，15-21，23-24]报道了6个月的检测结果。异质性检验结果显示：χ2=33.99，P = 0.001，I2 = 62%，表明纳入研究存在异质性，故采用随机效应模型合并统计量。辛复宁治疗组总有效率为82.9%（1205/1453），对照组总有效率为56.2%（579/1031），两组临床疗效比较差异有统计学意义（OR = 4.80，95%CI：3.25～7.09，P < 0.000 01）。见图4。

2.5 安全性评价

纳入的23项研究中，14项研究[2-3，5-13，18-19，22]报道了不良反应，其中11项研究[2-3，5-8，10-13，19]未见明显不良反应，1项研究[9]报道试验组4例患者初次用药时发生腰部轻微酸痛。1项研究[18]报道试验组2例患者出现外阴阴道刺激症状，停药后自行消失。1项研究[22]报道两组患者均发生不同程度的水肿、红斑、糜烂等不良反应，但差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

3.1 纳入研究的特征及质量

本研究共纳入23篇文献，其中12篇RCT、11篇CCT。共3442例患者，无失访病例，其中辛复宁治疗组1966例，对照组1350例。纳入研究均为开放性研究，但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响。14项研究采用了相同的用法用量和疗程，根据各个研究结局指标的检测时间不同采取亚组分析，以及对联合非药物治疗的部分研究采用敏感性分析，均可保证本研究结論的可靠性。

3.2 本研究的临床意义及结果

HPV感染与女性生殖道疾病的关系逐渐被认识，Pretet等[25]研究表明：HPV感染最常见的基因型是HPV16和HPV18。HPV16、HPV18与浸润性宫颈癌密切相关，常表现为混合感染。HPV16是鳞状细胞癌和腺癌最常见的类型，而HPV18在腺癌中更为普遍。虽然大部分患者在生殖道HPV感染一段时间后可自行清除，但部分患者可持续感染，增加了宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌发生的概率，因此及时清除HPV感染是预防病变发展的有效措施。本研究旨在系统评价辛复宁治疗HPV感染的效果和安全性，为辛复宁治疗HPV感染提供循证医学证据。本研究结果表明：3、6个月后的检测结果显示，辛复宁单药治疗组对HPV疗效优于对照组，然而12个月后检测结果显示，辛复宁单药治疗组对HPV疗效与对照组比较差异无统计学意义，这可能与辛复宁单药治疗组再次感染以及对照组自愈有关。在不考虑联合非药物治疗、用法用量及疗程对检测结果影响的前提下，6个月后的检测结果显示辛复宁治疗组对PHV疗效优于对照组，同辛复宁治疗组与对照组比较6个月后疗效评价的Meta分析结果一致。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向

本研究纳入的12篇RCT和11篇CCT，均为开放试验，尽管实施双盲有一定难度，但对结局评价者实施单盲有可能提高研究的质量。所纳入研究并未对结局评价者实施盲法，有可能存在一定的测量偏倚。本研究所纳入研究中研究对象的疾病状态、联合非药物治疗及用法用量、检测时间不尽相同，均可能降低了各研究的同质性。纳入研究均来自已发表文献，可能漏掉阴性结果的未发表研究。因各亚组研究数量及样本量较少，尚需开展多中心、大样本、高质量的随机对照盲法试验对其进一步论证，为临床提供更为可靠的循证医学证据。

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（收稿日期：2017-06-12 本文编辑：张瑜杰）endprint