醋酸氯己定泡腾滴丸的老化及其对策研究

杨雪萍，赵豫，刘卫（1.解放军第88医院药剂科，山东泰安71000；.解放军7433部队卫生所，济南50014）

泡腾滴丸是一个较新的剂型[1]，它兼备泡腾制剂与滴丸剂的特点，在水中可迅速溶散形成澄清液体，具有制备简单、剂量准确、使用方便、便于携带等优点[2]。该剂型可使部分液体制剂实现现配现用，弥补了液体制剂尤其是大剂量液体制剂稳定性差、不易携带等不足。但与此同时，泡腾滴丸在贮存过程中会出现变粉、变硬、溶散时限延长等老化现象[3]。笔者以醋酸氯己定为模型药物，采用紫外检测、高效液相色谱等技术观察醋酸氯己定泡腾滴丸在见光、避光、密封、暴露于空气等不同条件下贮存的形态、成分等方面的变化，并在密封避光条件下进行加速试验，分析外界因素对泡腾滴丸稳定性的影响，并提出预防老化的方法，以期为泡腾滴丸的生产、贮存条件的选择提供一定的依据。

1 材料

1.1 仪器

JSM-6601LV扫描电镜（日本JEOL公司）；IB-3离子喷涂机（日本EIKO公司）；1200高效液相色谱仪、VWD检测器（美国Agilent公司）；UV2450紫外分光光度计（日本岛津公司）；YPJ-2008B型片剂硬度仪（上海黄海药检仪器有限公司）。

1.2 药品与试剂

醋酸氯己定泡腾滴丸（解放军第88医院制剂室制备，批号：110916）；醋酸氯己定对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100183-199902，纯度：99.0%）；乙腈、甲醇为色谱纯，三乙胺、冰醋酸为分析纯。

2 方法与结果

将同批醋酸氯己定泡腾滴丸，在温度为（25±2）℃、湿度为（60±10）%、照度为（4500±500）lx的条件下，分别置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中进行老化情况考察；并将泡腾滴丸置于具塞瓷瓶中进行加速试验[温度为（30±2）℃，湿度为（65±5）%]，考察其稳定性。

2.1 不同贮存条件下泡腾滴丸老化情况考察

取同批次的醋酸氯己定泡腾滴丸样品3份各10粒，分别置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中，室温保存，对其性状进行观察，并对发生变化的滴丸进行紫外扫描、高效液相色谱分析和电镜扫描试验。

2.1.1 性状考察。对考察的泡腾滴丸的性状连续观察30 d。置于透明敞口三角瓶的泡腾滴丸第3天时表面略显粗糙，不油润，用手轻捏即粉；置于透明具塞三角瓶的泡腾滴丸颜色逐渐变深，第22天时颜色略显黄白色，滴丸表面不油润，用手捏较新制滴丸硬，测定硬度，由新制泡腾滴丸的0.32 kg变为0.49 kg；置于不透明具塞瓷瓶的泡腾滴丸至考察结束时均未见明显变化。对不同贮存条件下泡腾滴丸老化情况考察的结果表明，照度（4500±500）lx对泡腾滴丸的老化起到促进作用。在湿度（60±10）%时，泡腾滴丸很快变粉；在照度（4500±500）lx的情况下泡腾滴丸会变色、变硬，失去原有的性状。

2.1.2 紫外扫描图对比。醋酸氯己定为1，6-双（N1-对氯苯基-N5-双胍基）己烷二醋酸盐，具有共轭体系，在259 nm波长处有最大吸收。分别对置于透明敞口三角瓶中3 d、置于透明具塞三角瓶22 d和置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡腾滴丸于200～400 nm波长处进行紫外扫描，并与新制备的醋酸氯己定泡腾滴丸进行比较。结果均在259 nm波长处有最大吸收，在200～400 nm波长各吸收行为完全一致，说明在不同条件下贮存，无新的有紫外吸收的物质生成。扫描光谱见图1。

图1 紫外扫描光谱图A.新制泡腾滴丸；B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡腾滴丸；C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡腾滴丸；D.置于透明敞口三角瓶3 d的泡腾滴丸Fig 1 UV scanning spectrumA.freshly prepared effervescence dropping pills；B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days；C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days；D.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days

2.1.3 高效液相色谱法对不同条件下贮存的滴丸进行考察。分别取暴露于空气中3 d、密封见光贮存22 d和密封不见光贮存30 d的泡腾滴丸进行高效液相色谱分析，并与新制备的醋酸氯己定泡腾滴丸进行比较。

（1）色谱条件：色谱柱为Kromosil C18（250 mm×4.6 mm，5µm）；流动相为0.8%三乙胺（冰醋酸调pH至4.9）-甲醇（40∶60），流速为1.0 ml/min；检测波长为259 nm[4]；柱温为30 ℃；进样量为10 μl。理论板数按醋酸氯己定计不得低于5000。

（2）对照品溶液的制备：取醋酸氯己定对照品约50 mg，精密称定，置于100 ml量瓶，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密吸取上述溶液2 ml于50 ml量瓶，加甲醇至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备：取醋酸氯己定泡腾滴丸3粒，精密称定，置于50 ml量瓶，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

（3）测定法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液各10 μl，进样分析。结果，各样品中醋酸氯己定主峰未分解，且在此波长下无其他物质产生，高效液相色谱图见图2。

根据峰面积积分值计算不同贮存条件下泡腾滴丸中醋酸氯己定的含量：置于透明敞口三角瓶3 d的为5.02%；置于透明具塞三角瓶22 d的为5.05%；置于不透明具塞瓷瓶30 d的为4.98%；新制泡腾滴丸为5.04%。表明不同条件下贮存的泡腾滴丸，其主药没有发生化学反应生成其他物质。

2.2 加速试验

参照2010年版《中国药典》（二部）附录ⅪⅩC中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中加速试验规定，将醋酸氯己定滴丸（批号：110906）不拆包装（包装为不透光瓷瓶，密封），置于药物稳定性试验箱中，设置温度（30±2）℃、湿度（65±5）%，放置6个月，并在0、1、2、3、6个月末分别取样1次，对其性状、溶散时限、电镜扫描结果、含量进行考察。

图2 高效液相色谱图A.置于透明敞口三角瓶3 d的泡腾滴丸；B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡腾滴丸；C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡腾滴丸；D.新制泡腾滴丸；1.醋酸氯己定Fig 2 HPLC chromatogramsA.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days；B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days；C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days；D.freshly prepared effervescence dropping pills；1.chlorhexidine acetate

2.2.1 性状、溶散时限考察。参照2010年版《中国药典》（二部）附录ⅠH丸剂中相关规定及附录ⅩA崩解时限检查法，分别对0、1、2、3、6个月末取样的泡腾滴丸进行性状、溶散时限考察。结果0、1、2个月时泡腾滴丸均为白色滴丸，表面光滑油润；3、6个月时均为白色滴丸，表面较油润；0、1、2、3、6个月时溶散时限为2.5、2.4、3.0、2.8、3.1 min。表明贮存于具塞瓷瓶的泡腾滴丸，性状、溶散时限在6个月内均变化不大。

2.2.2 电镜扫描图对比。分别对0、1、2、3、6个月末取样的泡腾滴丸进行横切面镀膜，电镜扫描。测试条件：20 kV加速电压，放大倍数1500倍。结果泡腾滴丸没有明显变化，电镜扫描图见图3。

图3 泡腾滴丸电镜扫描图（×1500）Fig 3 Scanning electron micrographs of effervescence dropping pills（×1500）

2.2.3 含量测定。参考“2.1.3”项下方法，对0、1、2、3、6个月末取样的泡腾滴丸的含量进行测定。结果含量分别为5.13%、5.07%、4.95%、5.09%、5.02%，可见各个月的含量差别不大，说明制剂稳定性良好。

3 讨论

3.1 影响泡腾滴丸老化的因素

老化是滴丸常见的问题之一[5]。泡腾滴丸受到泡腾剂及滴丸基质的影响更容易老化，出现变粉、变硬等现象，直接影响了泡腾滴丸的溶散及使用。

根据紫外扫描图谱和高效液相色谱图结果，老化的泡腾滴丸，其主药醋酸氯己定的含量没有发生变化，没有新物质产生，可见滴丸老化对主药醋酸氯己定影响不大；空气、光线对泡腾剂和滴丸基质的影响导致了泡腾滴丸老化。

对醋酸氯己定泡腾滴丸进行0、1、2、3、6个月的加速试验，结果显示在密封避光情况下，滴丸性质稳定，性状、溶散时限、电镜扫描、醋酸氯己定主药含量没有显著变化，且结果均符合规定。

3.2 预防泡腾滴丸老化的措施

根据分析结果，提出以下措施以延缓泡腾滴丸老化。

3.2.1 控制湿度。湿度对本品影响较大，在湿度高的情况下，空气的水分使泡腾滴丸中酸碱发生反应，使本品在使用前失去了发泡能力。故应严格控制生产时环境湿度在（60±10）%，并尽量减少贮存时与水分的接触。

3.2.2 采用避光的包装材料。光线对本品老化有一定的促进作用，在照度为（4500±500）lx的条件下，即使隔绝空气、避免水分与泡腾剂的接触，滴丸亦出现了变色、变硬的老化情况，故应尽量避光。

[1]刘卫，张强，张兆芹，等.泡腾滴丸的制备方法：中国，CN101836968A[P].2010-09-22.

[2]孙昕，杨雪萍，关景丽，等.醋酸氯己定泡腾滴丸的制备及质量控制[J].中国医院药学杂志，2010，30（20）：1757.

[3]刘卫，张强，孙昕，等.聚维酮碘泡腾滴丸与醋酸洗必泰泡腾滴丸的制备及其稳定性考察[J].中国药房，2011，22（5）：431.

[4]卢素格，刘红丽，杨瑞春.高效液相色谱测定皮肤消毒液中醋酸氯己定含量[J].中国消毒学杂志，2011，29（3）：317.

[5]刘勇，马艳秋，任鲁华，等.盐酸多西环素滴丸抗老化研究[J].黑龙江医药，2009，22（6）：785.