六味地黄汤对非酒精性脂肪肝合并代谢综合征患者血清SHBG及胰岛功能的影响

2017-12-19郭淑芹朱春英张文娟李瑞雪李志红

陕西中医 2017年12期

关键词：六味地黄脂肪性酒精性

杨茜，郭淑芹，朱春英，张文娟，李瑞雪，李志红

河北省保定市第一中心医院内分泌二科(保定 071051)

六味地黄汤对非酒精性脂肪肝合并代谢综合征患者血清SHBG及胰岛功能的影响

杨茜，郭淑芹，朱春英，张文娟，李瑞雪，李志红△

河北省保定市第一中心医院内分泌二科(保定 071051)

目的：探讨六味地黄汤对非酒精性脂肪肝伴代谢综合征患者血清SHBG及胰岛功能的影响。方法：选取非酒精性脂肪肝伴代谢综合征患者88例，分为两组，各44例。对照组予以门冬氨酸钾镁片；研究组予以六味地黄汤加减治疗，共治疗3个月为1个疗程，治疗前后采血测定胰岛素功能、脂肪细胞因子、炎症因子以及实验室相关指标等，同时对比临床疗效及不良反应。结果：与治疗前比较，两组治疗后HOMA-IR、FINS、Pins降低，HOMA-β、HOMA-IS升高，血清LEP降低，APN升高，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量降低，血清GPC-4、ApoC Ⅲ含量降低，SHBG升高(P均<0.05)。与对照组比较，研究组治疗后HOMA-IR、FINS、Pins较低，HOMA-β、HOMA-IS较高，血清LEP较低，APN较高，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量较低，血清GPC-4、ApoC Ⅲ含量较低，SHBG较高(P均<0.05)。对照组有效率72.73%低于研究组有效率90.91%(P<0.05)。结论：六味地黄汤对非酒精性脂肪肝伴代谢综合征患者疗效较好，改善脂肪细胞因子、炎症因子及血清SHBG，提高胰岛功能。

非酒精性脂肪肝伴代谢综合征是一种病理性综合征，发生于多年龄段，据报道非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)与代谢综合征(Metabolic syndrome, MS)的发生关系密切[1]，成为血管性疾患的高危因素。临床上如果不及时采取有效措施，一定程度上会导致肝功能不可逆性受损，严重时会进展为肝纤维化以及肝硬化[2]。以膏浊病理论为指导治疗与代谢综合征相关的非酒精性脂肪肝，减肥降浊，起到一定治疗作用[3]。采用补肾通络之法，肾阳充足，膏脂得以蒸腾布化，则血运有力、脉络通畅，清浊升降有度，瘀血、痰浊无存，对于非酒精性脂肪肝伴代谢综合征具有重要的治疗前景[4]。

资料与方法

1 一般资料选取我院内分泌科2015年2月至2016年6月符合纳入标准的NAFLD伴MS患者88例，按随机数字表法分对照组和研究组各44例。对照组男性28例，女性16例，年龄28～67岁，平均年龄(40.83±8.29)岁；研究组男性27例，女性17例，年龄29～67岁，平均年龄(41.35±8.17)岁。两组间性别、年龄、BMI、血糖、血脂、FiNS、Pins等基线资料数据对比，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

依据非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[5]以下符合≥1项者可诊断NAFLD：①肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；②有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清 A LT 和 (或) A ST 、GGT 持续增高半年以上。依据2013年《中国2型糖尿病防治指南》[6]以下符合≥3项者可诊断MS：①腹型肥胖：腰围男≥90 cm，女≥85 cm。②高血糖：FPG≥6.1 mmol/L 或糖负荷后2小时血糖≥7.8 mmol/L 和 (或 ) 已确诊糖尿病并治疗者。③高血压：血压≥130/85 mmHg及(或)已确认为高血压并治疗者。 ④空腹甘油三酯≥1.7mmol/L。⑤空腹高密度脂蛋白胆固醇< 1.04 mmol/L。参照《中药新药临床研究指导原则》[7]。

2 治疗方法两组患者入组前1周停用其他治疗方案，行常规检查，符合标准后入组。研究组：予以六味地黄汤加减治疗，方药组成：熟地黄 24 g，山茱萸、山药各12 g，茯苓、丹皮、泽泻各9 g。随症加减：伴气短多汗、口干舌燥者，加人参、麦冬、五味子、黄芪；伴腰膝酸软、肢冷畏寒者，去熟地黄、山茱萸，加桂枝、附子、肉苁蓉。煎煮前浸泡2 h以上，加500 ml水煎取200 ml，2次/d，分早晚分服，1剂/d。

对照组：予以门冬氨酸钾镁片(国药准字H31022534)2 片口服，3次/d。参照《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[8]和《The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: a multi-society practice guideline》[9]，两组均予生活干预，包括控制总热量摄入，低糖低脂饮食，增加膳食纤维，补充维生素，控制血糖、血压和血脂，行中等量有氧运动，4次/周，2h/次，定时称量体重。两组共治疗3 个月为1个疗程，停服研究外的其他药物，抽血检验1次/月，记录不良反应状况。

3 疗效评价标准检测治疗前后的胰岛素功能：包括空腹胰岛素(FINS)，餐后2小时胰岛素(Pins)，HOMA-β采用稳态模型评估法(HOMA)，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，根据稳态模型评估法评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPGxFINS/22.5，胰岛素敏感指数(HOMA-IS)=1/(FPG×FINS)。检测血清瘦素(Leptin，LEP)、脂联素(Adiponectin，APN)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白 (hs-CRP)、血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖-4(GPC-4)、性激素结合球蛋白(SHBG)等。治疗效果参照2013年《中国2型糖尿病防治指南》[6]和《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[8]提出的治疗目标，标准如下，显效：治疗后临床症状、体征基本缓解，血生化指标明显改善，ALT下降≥50%，TC下降≥20%，TG下降≥40%，证候积分减少≥70%；有效：治疗后临床症状、体征改善，血生化指标好转，ALT下降30%～50%，TC下降10%～19%，TG下降20%～39%，HDL-c升高0.104～0.259 mmol/L，30%≤证候积分减少<70%；无效：治疗后未达到以上有效标准，证候积分减少<30%。

结果

1 两组患者胰岛素功能指标与治疗前比较，两组治疗后HOMA-IR、FINS、Pins降低，HOMA-β、HOMA-IS升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后HOMA-IR、FINS、Pins较低，HOMA-β、HOMA-IS较高(P<0.05)。

表1 两组治疗前后胰岛素功能指标对比

2 两组患者脂肪细胞因子指标与治疗前比较，两组治疗后血清LEP降低，APN升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后血清LEP较低，APN较高(P<0.05)。

表2 两组间治疗前后脂肪细胞因子指标对比

3 两组患者血清炎症因子指标与治疗前比较，两组治疗后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量降低(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量较低(P<0.05)。

表3 两组间治疗前后血清炎症因子指标对比

4 两组患者实验室相关指标与治疗前比较，两组治疗后血清GPC-4、ApoC Ⅲ降低，SHBG含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后血清GPC-4、ApoC Ⅲ较低，SHBG含量较高(P<0.05)。

表4 两组间治疗前后实验室相关指标对比

5 两组间临床疗效对照组显效19例，有效13例，无效12例，总有效率72.73%。研究组显效24例，有效16例，无效4例，总有效率90.91%。与对照组相比，研究组的总有效率较高(χ2=4.889，P<0.05)。

讨论

其发病机制十分复杂，遗传-环境-代谢应激在发病过程中起到重要作用，并且与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关[10]。因此调节NAFLD合并MS患者的肝脏代谢能力，改善胰岛素敏感性有着重要的意义。临床对NAFLD伴MS尚缺少特异性治疗手段，多采用调整生活方式、药物以及手术等综合治疗策略，然而对于胰岛素抵抗仍缺乏有效治疗措施。药理学研究表明中药内多种成分均起到降血脂、血压、血糖以及改善肝功能的作用[11]。以中医学基础理论为依据，行脏腑辨证，非酒精性脂肪肝伴代谢综合征病位在各脏腑，其本在肾，与肾虚血瘀关系密切[12]。因此具有补肾祛浊作用的方剂对于NAFLD伴MS具有重要的价值。

中医学理论认为，肾虚则布化失职，膏脂过剩，浊化为痰湿浊气，瘀血、痰浊阻络，聚集腹膜，泛溢肌肤而致肥胖。其中肾阴亏虚、浊邪内阻是NAFLD伴MS的主要病机。药理学证实补肾化浊方可改善肝功能，促进脂质代谢，抑制肝脏的脂肪贮积[13]。六味地黄丸方中“三补三消”，三补补肾：熟地滋肾填精，山茱萸养肝涩精，山药补脾固精，三消祛浊：泽泻清泻肾火，丹皮清泄肝火，茯苓淡渗脾湿。六药互相配合，补中有泻，寓泻于补，相辅相成，对于NAFLD合并MS具有重要的治疗意义[14]。

研究发现炎症与NAFLD及MS发病机制具有一定的相关性，脂肪组织分泌瘦素、脂联素等多种脂肪细胞因子，在NAFLD合并MS的发生发展中起重要作用。据报道NAFLD合并MS患者IR更为严重，脂联素水平更低[15]。随着NAFLD合并MS患者胰岛素抵抗程度加重，存在血清TNF-α、IL-6含量普遍升高现象，均提示血清TNF-α、IL-6可能成为NAFLD和MS的治疗靶点[16]。另外血hs-CRP水平与高胰岛素血症和IR呈现正相关，脂肪组织参与的亚临床炎症在IR为主的NAFLD合并MS发病机制中起重要作用[17]。本次研究发现经六味地黄汤治疗后血清LEP较低，APN较高，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量较低，说明六味地黄汤可有效抑制NAFLD合并MS患者机体促炎症反应，改善胰岛素抵抗，促进预后。

性激素结合球蛋白(SHBG)多存在于肝细胞，参与性激素转运，与IR、NAFLD以及MS具有显著相关性[18]。另外随IR程度加重，GPC-4表达水平呈升高趋势，说明高浓度的GPC-4可以协助改善胰岛素抵抗[19]。本次研究发现经六味地黄汤治疗后血清GPC-4、ApoCⅢ含量较低，SHBG较高， HOMA-IR、 FINS、Pins较低，HOMA-β、HOMA-IS较高，说明六味地黄汤作用于NAFLD合并MS有助于改善胰岛素抵抗，改善实验室相关指标，疗效确切。

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△通讯作者

非酒精性脂肪肝/中医药疗法代谢综合征六味地黄汤