疏风活血方对糖尿病肾病肾血流参数及相关因素的影响*

刘旭峰，郝霁萍，王述进，左 红，黎国红，冯 佳，马 磊，杨 华，刘宋芳，齐 婷

西安交通大学附属西安市第九医院(西安 710054)

疏风活血方对糖尿病肾病肾血流参数及相关因素的影响*

刘旭峰，郝霁萍，王述进，左 红，黎国红，冯 佳，马 磊，杨 华，刘宋芳，齐 婷

西安交通大学附属西安市第九医院(西安 710054)

目的：观察疏风活血方对糖尿病肾病肾血流参数变化，蛋白尿及血压的改善作用。方法：选取西安市第九医院内分泌科糖尿病肾病Ⅳ期患者60例，治疗组与对照组各30例。对照组在常规降糖基础上，给予厄贝沙坦150 mg每日降压治疗，治疗组在此基础上加用疏风活血方。结果:治疗组较对照组治疗前24小时尿蛋白定量无显著差异，治疗组较对照组治疗后，24小时尿蛋白定量明显减少(P<0.01)。治疗前两组段动脉与叶间动脉收缩期最大流速及舒张末期流速无统计学差异，治疗后治疗组段动脉、叶间动脉收缩期最大流速及舒张末期流速均明显增加，与对照组比较有统计学差异(P<0.01),两组治疗前后阻力指数有明显差异。结论：疏风活血方能明显降低糖尿病肾病尿蛋白，这可能与该方能显著改善肾血流参数变化有关。

糖尿病肾病是糖尿病的严重微血管并发症之一，糖尿病患者约有20%～40%发生糖尿病肾病[1]。而尿蛋白排泄率水平升高，是2型糖尿病进展为终末阶段肾病的高危性标志，已有研究支持降低尿蛋白排泄率是肾脏保护的有效治疗目标。因此有效降低蛋白尿成为治疗糖尿病肾病的关键。而蛋白尿的产生又与糖尿病肾病的发病机制密切相关，其发病机制中血流动力学尤其是肾脏血流动力学改变是诸多因素中的重要因素，糖尿病肾病患者不同阶段其肾动脉、段动脉、叶间动脉血流均发生明显异常于非糖尿病患者的变化。在糖尿病肾病的发病过程中，肾内动脉血流变化既是发病因素又是发病结果。因此改变肾血流变化成为治疗糖尿病肾病的重要方法，我们通过理论探索和长期的临床总结拟定了辛凉药与活血药的组合方即疏风活血方，观察到该方对糖尿病肾病尿蛋白有明显地减少作用。

资料与方法

1 一般资料 选择西安市第九医院内分泌科2014年至2016年的糖尿病肾病Ⅳ期患者60例，选择自愿参加本研究者，符合Mogensen分期标准，糖尿病肾病Ⅳ期后患者：选择24 h尿蛋白>700 mg患者入组；符合治疗前查肝功能、肾功能均正常，患者入组前均使血糖目标达到空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血<10.0 mmol/L，血糖达标后测24 h尿蛋白定量，之后将入组患者随机分为对照组和治疗组各30例。治疗组：男性21例，女性9例；年龄(58±11)岁；2型糖尿病病史(9.8±4.7)年。对照组：男性19例，女性11例；年龄(56±12)岁；2型糖尿病病史(10±4.1)年。两组在年龄、病程上无统计学差异。

2 治疗方法 两组患者均因患糖尿病肾病时间较长，故治疗组与对照组在入组前均已服用ARB类药物一段时间，为排除不同ARB类药物差异因素，入组后两组均使用厄贝沙坦150 mg每日降压治疗。对照组：血糖控制在空腹<7.0 mmol/L,餐后2 h<10.0 mmol/L的基础状态下，给予厄贝沙坦150 mg/d降压治疗。治疗组：在对照组治疗方法基础上，加用疏风活血方(金银花、连翘、枸杞子各10 g，生杜仲20 g，泽兰、赤芍各30 g，水蛭4 g，生甘草3 g，茯苓12 g)，伴气虚者加生黄芪60 g，伴阴虚者加生地黄20 g、黄精10 g，浮肿明显者加车前草、猪苓各12 g,湿浊严重者加苍术6 g、佩兰12 g。使用中药煎药机煎药，2次/d，每次1包。治疗20 d后复查。

3 疗效评价标准 治疗前后肾血流参数检查：使用彩色多普勒超声诊断仪，频率3.5-5.0MHz,患者采取侧卧位取冠状切面，显示肾内各级动脉分布走向，取样于肾窦部的段动脉及肾椎体间的叶间动脉，取样容积2 mm，声束尽量与血管平行，夹角0-300，常规测量双侧肾脏上述两级血管的收缩期最大流速(Vs-max)、舒张末期流速(Ved)、阻力指数(RI),波动指数(PI)，取3-5个连续心动周期频谱平均测值。

结 果

1 两组治疗前后24 h尿蛋白定量及平均血压 治疗组与对照组比较，治疗前尿蛋白定量无明显差异，治疗组治疗后较对照组治疗后尿蛋白减少更明显，有统计学差异(P<0.01)。收缩压治疗组治疗后较对照组治疗后有显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。舒张压治疗组治疗后较对照组治疗后有显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

2 两组患者治疗前后肾动脉血流参数 治疗前治疗组与对照组右肾段动脉血流参数(RI)无统计学差异(P=0.067)，治疗后两组有统计学差异(P=0.000)。治疗前治疗组与对照组左肾叶间动脉血流参数( Vs-max)无统计学差异(P=0.890)，治疗后两组有统计学差异(P=0.013)。舒张末期流速 Ved(m/s)，两组治疗前无统计学差异(P=0.865)，治疗后两组有统计学差异(P=0.006)。

表1 两组治疗前后尿蛋白及平均血压比较

表2 两组右肾段动脉血流参数

表3 两组患者左肾叶间动脉血流参数

讨 论

糖尿病肾病作为糖尿病慢性并发症发病率高，尤其是糖尿病肾病Ⅳ期之后，治疗棘手，仅通过降糖,ACEI或ARB类降压药物降压作用，改善循环等手段治疗，对肾脏的保护作用疗效不佳，特别是大量尿蛋白已有较长时间的升高，此时肾小球及肾内血管已经遭到一定程度损害，此时单纯使用ACEI类或ARB类降压药物很难将尿蛋白减少。如何有效降低蛋白尿成为治疗糖尿病肾病的关键。而蛋白尿的产生又与糖尿病肾病的发病机制密切相关：糖尿病肾病发病机制中血流动力学尤其是肾脏血流动力学改变是诸多因素中的重要因素，糖尿病肾病患者不同阶段其肾段动脉、叶间动脉血流均发生明显异常于非糖尿病患者的变化[2]。糖尿病肾病患者肾动脉及其分支血流速度变慢，其特征为高阻力，低流速[3]。肾脏是一个血供极为丰富的实质性器官，肾小球是一个特殊的毛细血管网，其灌注直接影响着肾小球的滤过功能，糖尿病肾病的主要病理改变是肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚，肾小球毛细血管管腔逐步狭窄堵塞，肾小球逐步硬化，随之引起血流动力学变化使血流前向阻力增加[4]。进而引起肾脏灌注减少。而肾内动脉血流灌注不足进而引起入球小动脉灌注减少时，牵拉感受器随即感知进而导致肾素分泌增加，从而RAAS系统激活[5]。RAAS系统激活进而加重肾脏损害，如费沛等研究认为RAAS系统的激活在糖尿病肾病的发生发展中发挥重要作用[6]。在糖尿病肾病的发病过程中，肾内动脉血流变化既是发病因素又是发病结果。因此改变肾血流变化成为治疗糖尿病肾病的重要方法。

我们通过理论探索和长期的临床总结拟定了辛凉药与活血药的组合方即疏风活血方，观察到该方对糖尿病肾病患者肾内段动脉及叶间动脉灌注有明显增加作用，研究结果表明经疏风活血方治疗之后，患者肾内叶间动脉收缩期最大流速及舒张末期流速均有明显增加，同样地尿蛋白也有明显减少。拟方受中医学理论中关于辛凉解表药作用的启发，即(辛凉解表药归肺经，肺主治节，有通调水道作用，故辛凉药有开玄府而调气液的作用)，结合糖尿病肾病发病的现代医学病理机制(即糖尿病肾病发生时，尤其是糖尿病肾病Ⅳ期之后，肾内动脉如段动脉、叶间动脉灌注不足，RAAS系统激活，进而局部氧化应激等诸多因素激活，血压升高，尿蛋白量不断增加，肾小球硬化，糖尿病肾病进展)确定组方。该方主要作用特点为：活血化瘀作用，活血化瘀对改善肾血流有重要作用，然而单纯的活血化瘀并不一定能降低尿蛋白，活血化瘀对糖尿病肾病作用的实现有赖于活血化瘀药对肾脏部位的选择。那么如何使活血化瘀药物作用于肾脏，辛凉药物的配伍尤为重要。糖尿病肾病属于中医学水肿范畴，中医药在治疗水肿疾病上有“肺合皮毛，主治节”，对水液代谢起重要作用，也有玄府理论，如《医略·十三》曰：玄府者所以出津液也。玄府通则气化、水液通。因此引入辛凉药对治疗糖尿病肾病尤为关键。辛凉药气芳香，具有行、散、润、化、通等作用[7]，开通玄府可宣通气液，以风药为代表的辛味药治疗肾脏疾病源远流长，效果显著[8]。辛凉药为治疗表证的重要药物，这类药物中的某些药物具有发汗利尿作用，中医有“开鬼门洁净府”之治法，即说明辛凉解表药在一定程度上有利尿作用，既然有利尿作用，那么表明可以直接或间接地作用于肾脏，那么为什么发汗之后就会作用于肾脏呢，考虑可能原因为皮肤为大量毛细血管，肾脏也有大量毛细血管，皮肤毛细血管变化时，肾脏毛细血管也会变化。从现代研究看目前暂时未找到直接影响肾血流成分的中药成分，然而在实践中确实又有影响肾血流变化的作用，因此推测皮肤毛细血管变化时，通过反馈调节间接影响了肾脏血流变化。 这可能为辛凉药能够改善肾血流变化的微观原因。现代医学证明辛凉解表药如连翘[9]能够通过抗氧化损害保护肾脏，连翘提取物连翘醇有非常明显的抗渗出作用，能够降低炎性部位血管壁脆性作用而对炎性屏障的形成无抑制作用，这可能为辛凉药能够改善肾血流变化的微观原因。朱海慧等关于清热益气通络方对DN大鼠蛋白尿的作用机制研究中，即使用了牛蒡子、蝉蜕等疏风类中药[10]。

目前,我们研究最多的是活血化瘀药，健脾补肾药，然而活血化瘀药物具有普遍性，针对肾脏有多大作用值得思考。引入辛凉解表药对活血化瘀药作用于肾脏显得至为关键。如果没有辛凉解表药作为引经药物，那么活血化瘀药作用部位不能确定，甚至可能会由于过度的活血而影响肾血流变化进而影响疗效。该研究证明该方对糖尿病肾病尿蛋白具有明显的疗效，我们通过中医学理论，结合现代医学理论，中药的现代研究成果，认为辛凉活血在肾病的治疗中具有良好作用。以上研究仅为其中一点研究。因我们通过该研究发现对照组也有改善肾血流变化的作用，但不如治疗组明显，然而对照组并无降低尿蛋白的作用，故该方能够降低尿蛋白，其内在机制，应当尚有其他原因，有待进一步的实验研究证实：如通过实验研究肾动脉血流变化与肾脏毛细血管通透性的关系，毛细血管通透性与炎性指标的关系，与尿足细胞的保护作用等，这样将有更加深入和系统和客观的研究。

[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[S].北京：北京大学医学出版社，2014:37-38.

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[3] 韩世盛，卢 嫣，王 怡.基于肾玄府理论浅议辛以通玄在肾病蛋白尿治疗中的应用[J].上海中医药杂志，2015，19(1):22-23.

[4] 刘 明.中药连翘药理作用的研究近况[J].现代医药卫生，2013，16(23):2438.

[5] 皮耶罗.RASS系统在糖尿病肾病发病机制及治疗中的作用[J].糖尿病天地，2010，4(8):366-376.

[6] 费 沛.替米沙坦与螺内酯配伍对早期糖尿病肾病76例微量白蛋白尿及脑钠肽的影[J].陕西医学杂志，2012，41(5):579.

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[8] 曹 晔.糖尿病肾病彩色多普勒超声分析[J].中国误诊学杂志，2012，12(8):1822.

[9] 李玉林.病理学[M].北京：人民卫生出版社,2004:299.

[10] 朱海慧 叶学锋.清热益气通络方对DN大鼠蛋白尿的作用机制研究[J].陕西中医,2014，35(1):111.

InfluenceofShufengHuoxueprescriptiononparametersdiabeticnephropathyrenalbloodflowandthereleventfactors

Liu Xufeng,Hao Jiping, Wang Shujin, et al.

The Ninth Hospitals of Xi’an Affiliated of Xi'an Jiaotong University (Xi’an 710054)

Objective: To observe Shufeng Huoxue prescription on diabetic nephropathy renal blood flow parameters change, the improvement of proteinuria and blood pressure. Methods: 60 patients with endocrinology Ⅳ stage of diabetic nephropathy from Xi 'an ninth hospital were divided into treatment group and control group，30 cases each. Control group on the basis of routine hypoglycemic, give irbesarta 150 mg daily treatment, the treatment group on the basis of this combined with Shufeng Huoxue prescription. Results: There was no significant difference between the treatment group and the control group about 24 hours urinary protein quantitative before treatment.24 hours urinary protein of the treatment group quantitative decreased significantly than the control group after treatment(P<0.01).Two groups before treatment between the leaf and artery systolic maximum velocity and the end-diastolic velocity of no significant difference, the treatment group after treatment period, leaf between artery systolic maximum velocity and the end-diastolic velocity were significantly increased, compared with the control group with significant difference (P<0.01), resistance index of two groups before and after treatment have obvious difference. Conclusion: Shufeng Huoxue can obviously reduce diabetic nephropathy urine protein, this may be related to which can significantly improve renal blood flow parameters change.

Diabetic nephropathies/integrated Chinese traditional and western medicine therapy @Shufeng Huoxue prescription/ therapeutic uses Renal blood flow parameters

*西安市科技局计划项目(2016054SF/YX10)

糖尿病肾病/中西医结合疗法 @疏风活血方/治疗应用 肾血流参数

R364.1

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.12.031

(收稿：2017-08-23)