红霉素用于青霉素过敏梅毒孕产妇母婴阻断的疗效观察

李素文 孙丽娟 田红霞 吕章艳 李健霞 许剑萍 钱静

·论著·

红霉素用于青霉素过敏梅毒孕产妇母婴阻断的疗效观察

李素文 孙丽娟 田红霞 吕章艳 李健霞 许剑萍 钱静

目的了解红霉素用于青霉素过敏的妊娠期梅毒患者的母婴传播临床疗效观察。方法妊娠期梅毒患者中青霉素过敏或者青霉素皮试阳性的患者32例为观察组，给予红霉素(北京曙光)口服500 mg,4次/d,连服15 d，另选择无青霉素过敏史的患者52例作为对照组，给予苄星青霉素(华北制药)240万U，肌内注射，1次/周，连续3周为1个疗程,观察妊娠期梅毒孕妇的的妊娠结局及新生儿情况，评价红霉素及苄星青霉素用于妊娠期梅毒的母婴阻断疗效。结果观察组的妊娠结局及新生儿出生时的RPR及TPPA的检测结果与对照组比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，而在婴儿18月龄时，观察组先天梅毒儿的确诊率明显高于对照组，且差异有统计学意义(Plt;0.05)。结论红霉素治疗青霉素过敏的妊娠期梅毒患者在妊娠结局上与青霉素治疗的疗效差异不大，但对先天性梅毒的防治效果不如青霉素。

妊娠合并梅毒；苄星青霉素；红霉素

梅毒为苍白密螺旋体感染引起的慢性全身性性传播疾病，可以侵犯皮肤、黏膜及其他多种组织器官，可有多种多样的临床表现，及无临床表现的潜伏状态。梅毒是我国性传播疾病中的多发病和常见病，其发病趋势逐步超过了艾滋病和淋病[1]，梅毒患者发病率目前呈直线上升趋势，据张肖民等[2]报道，1996至1999年妊娠梅毒发病率为5.18%，2000至2001年上升到9.18%，李伟等[3]报道2000至2003年的发病率为9.3%～14.8%，而之后亦有研究数据显示2005至2008年病例数翻番[4]，梅毒已成为目前严重的公共卫生问题，同时妊娠合并梅毒的患者也逐渐增多。梅毒传播途径主要为性传播，占95%，另外孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传染给胎儿，可导致晚期流产、死胎、早产或者先天梅毒[5]。先天梅毒儿是指患有梅毒的孕妇未经治疗或者治疗不当导致梅毒螺旋体通过胎盘直接进入胎儿体内导致娩出的新生儿感染。目前临床上用于梅毒治疗的药物很多，青霉素依然为梅毒治疗的首选药[6]。但临床上常有青霉素过敏患者，美国疾控中心主张对此类患者做脱敏治疗[7]，但脱敏治疗一定需要在有急救药物及设备的医院进行,且既繁琐又花费时间,还存在一定风险,目前临床已基本不做脱敏治疗。因此对于青霉素过敏的梅毒患者的治疗成为临床关注的热点，尤其对青霉素过敏的妊娠期梅毒患者的治疗成为急需解决的问题。本研究主要观察红霉素对于治疗青霉素过敏的妊娠期梅毒患者的母婴阻断效果，为探求青霉素过敏的妊娠期梅毒患者的母婴阻断治疗途径提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年1月至2014年8月来石家庄市第五医院妇产科就诊的孕早期及中期确诊妊娠期梅毒患者32例为观察组，所有患者为青霉素过敏或青霉素皮试阳性，年龄20～38岁，平均年龄(26.19±3.25)岁；快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)结果均为阳性，其中2例为≥1∶32，5例为1∶16，4例为1∶8，21例为≤1∶4。Ⅰ期梅毒1例，Ⅱ期梅毒0例，隐性梅毒31例。初产妇18例，经产妇14例。文化水平为文盲1例，小学文化2例，初中文化25例，高中及以上学历4例。职业为务农15例，农民工8例，无业5例，个体经营者3例，职员1例。配偶为梅毒患者12例。同时选取妊娠期梅毒患者52例做为对照组，患者均为青霉素皮试阴性，年龄19～38岁，平均年龄(25.97±3.53)岁；RPR结果均为阳性，其中4例为≥1∶32，9例为1∶16，8例为1∶8，31例为≤1∶4。Ⅰ期梅毒1例，Ⅱ期梅毒1例，隐性梅毒50例。初产妇32例，经产妇20例。文化水平为文盲2例，小学文化3例，初中文化40例，高中及以上学历7例。职业为务农23例，农民工13例，无业9例，个体经营者5例，职员2例。配偶为梅毒患者22例。2组性别比、年龄等一般资料之间差异无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准：妊娠期梅毒诊断标准：①孕妇或配偶有婚外性行为及梅毒感染史。孕妇有流产、早产、死胎、死产史或分娩先天梅毒儿，具备各期梅毒的临床症状和体征；②实验室检查：暗视野显微镜和直接免疫荧光检测皮损渗出物或组织发现梅毒螺旋体[8]或(和)孕妇的血清学检查：RPR及梅毒螺旋体明胶凝集试验(TPPA)均为阳性确诊为梅毒患者。先天性梅毒诊断标准：①新生儿和母亲梅毒血清学检查阳性，非梅毒螺旋体滴度持续上升，或高于其母4倍；②新生儿血液中暗视野查出梅毒螺旋体；③新生儿具有下列2个以上临床特征及表现，肢端掌趾脱皮、斑疹、黏膜损害、肝脾肿大、病理性黄疸、低体重、呼吸困难、腹水、水肿、梅毒假性麻痹、贫血和血小板减少[9]；④新生儿满18月龄TPPA仍阳性。

1.2.2 治疗方法：观察组给予红霉素治疗，对照组给予苄星青霉素治疗，具体措施如下：观察组：给予红霉素(北京曙光)口服，剂量500 mg，4次/d，连服15 d。对照组：给予苄星青霉素(华北制药)240万U治疗，在患者臀部两侧行肌内注射，每周1次，连续治疗3周为1个疗程。2组均于发现梅毒阳性后给予一疗程治疗及孕晚期再次给予一疗程治疗，每月复查RPR滴度，下降1倍以上考虑治疗有效，如果未下降或滴度上升，再次给予治疗。为避免吉海反应，RPR滴度≥1∶16阳性的患者首次治疗前3 d给予地塞米松5 mg肌内注射，每天1次，共3 d。配偶为梅毒患者的均给予驱梅治疗。

1.2.3 疗效观察：观察2组用药后的临床效果以及妊娠结局，同时查新生儿出生时梅毒抗体及RPR滴度。出生后检测为阳性的新生儿均给予青霉素驱梅治疗。观察组的新生儿无论新生儿化验结果如何都給予苄星青霉素(5万U/kg)肌内注射预防治疗。新生儿分别于出生时、3个月、6个月、12个月及18个月随访RPR及TPPA。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组妊娠结局比较 2组患者进行妊娠结局比较，观察组32例中足月产28例，早产3例，死胎1例；对照组52例中足月产49例，早产3例，死胎0例。2组妊娠结局比较差异无统计学意义(P=0.353，Pgt;0.05)。见表1。

表1 2组妊娠结局比较 例(%)

2.2 2组新生儿出生后RPR及TPPA的检测结果比较 在2组新生儿出生后检测RPR及TPPA，观察组RPR阴性及TPPA阳性的11例，TPPA阳性，RPR滴度阳性但小于其母4倍17例，TPPA阳性，RPR滴度大于其母4倍的4例；对照组新生儿RPR阴性及TPPA阳性的30例，TPPA阳性，RPR滴度阳性但小于其母4倍21例，TPPA阳性，RPR滴度大于其母4倍的1例。 观察组与对照组间新生儿出生时的感染状态相比明显增高，差异有统计学意义(χ2=0.036，Plt;0.05)。见表2。

表2 2组新生儿出生后RPR及TPPA的检测结果比较 例(%)

2.3 观察婴儿出生后3个月时TPPA及RPR检测结果的比较 32例观察组中TPPA阴性及RPR阴性0例，TPPA阳性及RPR阴性21例，婴儿TPPA阳性，RPR滴度1∶1阳性7例，TPPA阳性，RPR滴度≥1∶2 阳性4例；52对照组观察组中TPPA阴性及RPR阴性1例，TPPA阳性及RPR阴性48例，TPPA阳性及RPR滴度1∶1阳性2例，TPPA阳性及RPR滴度≥1∶2 阳性1例；观察组与对照组间新生儿出生时的感染状态相比明显增高，有统计学意义(χ2=0.007，Plt;0.05)。见表3。

表3 2组婴儿出生后3个月RPR及TPPA的检测结果比较 例(%)

2.4 观察婴儿出生后6个月的TPPA及RPR比较 32例观察组中TPPA阴性及RPR阴性8例，TPPA阳性及RPR阴性19例，TPPA阳性，RPR阳性5例；52对照组观察组中TPPA阴性及RPR阴性15例，TPPA阳性及RPR阴性36例，婴儿TPPA阳性，RPR阳性1例；观察组与对照组间新生儿出生时的感染状态相比差异无统计学意义(χ2=0.061,Pgt;0.05)。见表4。

表4 2组婴儿出生后6个月RPR及TPPA的检测结果比较 例(%)

2.5 观察婴儿出生后12个月的TPPA及RPR比较 32例观察组中TPPA阴性及RPR阴性27例，TPPA阳性及RPR阴性4例，TPPA阳性，RPR阳性1例；52对照组观察组中TPPA阴性及RPR阴性50例，TPPA阳性及RPR阴性1例，婴儿TPPA阳性，RPR阳性1例；观察组与对照组间新生儿出生时的感染状态比较差异无统计学意义(P=0.126,Pgt;0.05)。见表5。

表5 2组婴儿出生后12个月RPR及TPPA的检测结果比较 例(%)

2.6 2组婴儿在18月龄TPPA及RPR随访结果及最终确诊先天性梅毒比较 观察组婴儿中TPPA及RPR均阴性28例，TPPA阳性且RPR阴性的3例，TPPA及RPR均阳性的1例，先天性梅毒儿确诊4例；对照组婴儿中TPPA及RPR均阴性51例，TPPA阳性且RPR阴性的1例，TPPA及RPR均阳性的0例，先天性梅毒儿确诊1例；观察组与对照组间新生儿出生时的感染状态比较差异无统计学意义(P=0.124，Pgt;0.05)；在18月龄时确诊的先天梅毒儿例数2组比较，观察组的疗效不如对照组，差异有统计学意义(P=0.029)。见表6。

表6 2组婴儿在18月龄TPPA及RPR随访结果及最终确诊先天性梅毒比较 例(%)

3 讨论

随着我国孕期保健的不断完善，梅毒成为孕期检查的必查项目，妊娠期梅毒的患者报告率越来越高，妊娠合并梅毒感染的病例数急剧上升，我们国家的妊娠期梅毒的发病率约2‰～5‰[10,11]。妊娠梅毒可影响胎儿发育，梅毒螺旋体可通过胎盘将病原体传给胎儿，在胎儿肝肺脾肾上腺等内脏组织中大量繁殖引起流产早产死胎死产。未治疗的一二期梅毒孕妇几乎100%的传给胎儿未治疗的晚期梅毒孕妇感染胎儿的可能性约为30%。有研究发现，胎盘滋养层细胞存在于整个妊娠期，梅毒螺旋体在妊娠任何时期均可穿越胎盘，导致胎儿宫内感染，发生流产、死胎或先天梅毒儿，其死亡率及致残率均很高[12]，所以随着妊娠期梅毒的患者的增多，如何阻断妊娠期梅毒感染胎儿成为目前关注的热点。自20世纪 40 年代，Mahoney 用青霉素治愈了 34 例梅毒患者,至此青霉素就被认为是治疗梅毒的有效药物。青霉素主要通过梅毒螺旋体自溶酶使细胞壁持续破裂，最终导致梅毒螺旋体死亡而不能修复，就目前而言青霉素类药物仍然是治疗妊娠梅毒的首选药物[13]，但是对于青霉素过敏的梅毒患者则不能使用青霉素进行治疗，如何对其进行治疗来阻断梅毒感染胎儿成为急需解决的问题。红霉素属大环内酯类药物，抗菌谱与青霉素类似，对螺旋体有抑制作用，为快速抑菌剂，常用于青霉素或头孢过敏者，所以本研究对青霉素过敏的妊娠期梅毒患者采用红霉素进行治疗，看其阻断妊娠期梅毒感染胎儿的效果与青霉素的差异。

本研究观察组中的青霉素过敏的梅毒患者采用红霉素进行治疗，而对照组采用苄星青霉素进行治疗，苄星青霉素苄星青霉素240万U维持血清中杀灭螺旋体的青霉素浓度长达3～4周[14]，为梅毒治疗常用青霉素，本研究显示在妊娠结局上，观察组的结局似乎不如对照组，但是无显著性差异，由此可见使用红霉素进行治疗妊娠梅毒患者，所致的妊娠结局与青霉素治疗所形成的疗效差异不显著。在新生儿刚出生时，RPR及TPPA的检测结果的比较显示观察组中梅毒感染的阳性率明显比对照组高，有统计学意义，由此可见使用红霉素进行治疗妊娠梅毒患者，所致的新生儿刚出生时梅毒的感染情况不如青霉素治疗所形成的疗效。之后在婴儿出生的3个月、6个月、12个月及18个月随访RPR及TPPA，发现在婴儿出生3个月时，2组婴儿的阴转率仍有一定差异，观察组阴转率不如对照组，但是在婴儿出生6个月以后，2组的阴转率虽然有一定差异，但是差异无统计学意义(Pgt;0.05)，由此可见红霉素阻断的患者虽然出生时婴儿的感染率较高，但是经过治疗其阴转率与青霉素相差不大，且应注意其效果是在治疗半年后开始显效，因此这就要求对患者讲明婴儿的治疗要长期坚持，按照医嘱进行治疗才能提高婴儿的阴转率。

另外，在婴儿达到18个月龄时，虽然TPPA和RPR的检测结果与对照组无显著性差异，但是先天性梅毒儿的确诊率明显高于对照组，且具有显著性差异。由此可见，使用红霉素替代青霉素对妊娠梅毒患者进行治疗，虽然阻断疗效有一定差异，但是对于青霉素过敏的患者，这仍是相当不错的选择，只是孩子出生后，一定要严格按照医嘱进行治疗，并严密监测血清学指标，以减少先天性梅毒儿的发生率。

未治疗的梅毒患者的唾液、乳汁、尿液、精液及皮肤损害表面处均含有大量的梅毒螺旋体[15]。由此可以通过接触传播传染给所接触的人，在本研究的一般资料进行统计时发现，本研究中务农人员占大多数，同时文化程度低，这类患人群往往对疾病不了解，不重视，所以常常不能及时发现患病，有的即使发现也未必积极治疗，所以造成先天性梅毒儿在这类人群中增多，而胎传梅毒对婴儿一生及整个家庭的影响巨大，所以必须引起医务工作者及社会的高度重视[16]，这就需要在平时加强对这类人群宣传教育，多渠道开展健康教育，增加女性对相关知识的接触机会，倡导其建立健康的性道德观念，从而降低梅毒感染的机会。当然从本研究中可知如果妊娠期梅毒患者对青霉素及头孢类药物过敏，红霉素可以替代进行驱梅治疗，但新生儿出生后要給予青霉素驱梅治疗，而且必须长期坚持用药才能达到好的疗效，所以加强新生儿的随访很关键，使新生儿得到持续的治疗有利于减低先天性梅毒儿的形成。本研究的病例数偏少，今后还需进一步扩大研究，进一步了解红霉素对梅毒的阻断疗效。

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050024 河北省石家庄市第五医院(李素文、孙丽娟、田红霞、李健霞、许剑萍、钱静)；中国医学科学院肿瘤医院(吕章艳)

R 759.154

A

1002-7386(2017)24-3733-04

2017-08-05)