血浆内皮素-1水平与冠状动脉侧支循环形成的相关性研究

张涛，周心涛

血浆内皮素-1水平与冠状动脉侧支循环形成的相关性研究

张涛1，周心涛1

目的探讨血浆内皮素-1（ET-1）水平与冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）患者冠状动脉侧支循环（CCC）形成的关系。方法回顾性分析2014年1月～2016年12月于国药东风公司总医院心内科住院的CTO病变患者158例临床资料，其中男性102例，女性56例。按Rentrop分级标准对患者的侧支血管情况进行分级，Rentrop 0～Ⅰ级视为CCC形成不良（n=73），而Rentrop Ⅱ～Ⅲ级视为CCC形成良好（n=85）。收集患者的临床资料，包括高敏C反应蛋白（hs-CRR）、白细胞计数（WBC）、左室射血分数（LVEF）等，采用放射免疫法检测血浆ET-1水平。结果CCC形成不良组的糖尿病比例、WBC、hs-CRR和多支病变比例高于CCC形成良好组，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。而CCC形成良好组的LVEF和右冠状动脉闭塞比例明显高于CCC形成不良组，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。CCC形成不良组和形成良好组的血浆ET-1水平分别为（81.2±10.1）pg/ml和（67.5±9.4）pg/ml，差异有统计学意义（P＜0.01）。Rentrop 0级和Ⅰ级患者的血浆ET-1水平均高于Rentrop Ⅱ级和Ⅲ级患者，差异有统计学意义（P均＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果表明，血浆ET-1水平升高是CCC形成良好的危险因素（OR=2.24，95%CI：1.35～3.72；P＜0.01）。其他影响CCC形成的因素包括糖尿病、hs-CRP和右冠状动脉闭塞等。ET-1预测CCC形成不良的ROC曲线下面积为0.80（95%CI：0.72～0.88，P＜0.01）；最佳截点75.3 pg/ml，预测CCC形成不良的敏感性为69.0%，特异性为79.0%。结论在冠状动脉慢性完全闭塞患者中，血浆内皮素-1和冠状动脉侧支循环的形成密切相关，且高水平的ET-1是冠状动脉侧支循环形成良好的独立危险因素。

内皮素-1；冠状动脉侧支循环；慢性完全闭塞

冠状动脉侧支循环（CCC）是存在于不同冠状动脉（冠脉）或同一冠脉不同部分间的微小血流通道，其直径约20～350 μm。正常情况下这些侧支血管处于关闭状态，在冠脉狭窄不断进展的过程中，这些微小血管可逐渐开放、增生，并在反复心肌缺血缺氧的刺激下发育成为有功能的CCC[1]。既往研究证实[2]，良好的CCC有利于减轻心肌损伤或缩小梗死范围，保护心脏功能，甚至减少心血管事件的发生并提高生存率。内皮素-1（ET-1）是血管内皮细胞分泌的活性多肽，是已知的体内最强的缩血管因子，参与多种心血管疾病的病理生理过程。ET-1可引起内皮功能紊乱和炎症反应，促进动脉粥样硬化的发生发展[3]。高ET-1水平也被报道与心肌缺血/再灌注损伤和梗死心肌的修复与重构有关[3,4]。目前关于ET-1与CCC形成间的关系尚不明确。本研究通过分析冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）患者的临床资料，从而探讨血浆ET-1水平对CCC形成的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析自2014年1月～2016年12月于国药东风公司总医院心内科住院，并行冠状动脉造影确诊至少1支主要冠状动脉（左前降支、回旋支、右冠状动脉）存在CTO病变患者158例，其中男性102例，女性56例。CTO病变的诊断标准：在冠状动脉粥样硬化病变基础上，由于冠状动脉内血栓形成并反复机化导致的管腔完全阻塞，且闭塞病程在3个月以上[5]。排除标准：急性冠脉综合征；既往接受经皮冠状动脉介入术或冠脉搭桥术；合并先天性冠脉畸形或冠脉心肌桥；感染性疾病、血液病、严重肝肾功能不全或恶性肿瘤患者；目前服用免疫抑制剂、激素或除阿司匹林以外的非甾体抗炎药。

1.2 资料收集 详细记录研究对象的年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史和心血管药物使用史（阿司匹林、他汀类、β受体阻滞剂、ACEI/ARB类、钙通道阻滞剂）等资料。测量患者的身高、体重、收缩压、舒张压，并计算体质指数。患者入院当日行超声心动图检测，记录左室射血分数（LVEF）。于入院后次日清晨抽取空腹静脉血，检测血常规、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、血肌酐和尿酸等指标，并采用放射免疫分析法测定患者血浆的ET-1水平。

1.3 冠状动脉造影结果分析 由2名心内科介入医师对患者的造影结果进行分析，并记录其CTO病变累及血管、多支病变和CCC形成情况。其中，CCC按Rentrop标准[6]进行分级：0级，侧支血管不显影；Ⅰ级，侧支血管显影，但仅能充盈闭塞血管的分支，而闭塞血管的主干不显影；Ⅱ级，闭塞血管的主干部分显影；Ⅲ级，闭塞血管的主

干完全显影。Rentrop 0～Ⅰ级视为CCC形成不良（n=73），而Rentrop Ⅱ～Ⅲ级视为CCC形成良好（n=85）。

1.4 统计学分析 所有数据的统计分析由SPSS 18.0软件完成。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组比较用独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析。计数资料采用例数/百分比表示，组间比较用χ2检验。多因素Logistic回归分析CCC形成良好的影响因素，并以受试者工作特征曲线（ROC）描述其预测价值。当P＜0.05时，认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 CCC形成不良组的糖尿病比例、WBC、hs-CRR和多支病变比例高于CCC形成良好组，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。而CCC形成良好组的LVEF和右冠状动脉闭塞比例明显高于CCC形成不良组，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。两组患者在年龄、性别、用药情况、其他病史和实验室检查等方面比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），表1。

2.2 ET-1水平比较 CCC形成不良组和形成良好组的血浆ET-1水平分别为（81.2±10.1）pg/ml和（67.5±9.4）pg/ml，差异有统计学意义（P＜0.01）。进一步分析发现，Rentrop 0级和Ⅰ级患者的血浆ET-1水平均高于Rentrop II级和III级患者，差异有统计学意义（P均＜0.05），而Rentrop Ⅱ级和Ⅲ级患者的ET-1水平无显著差异（P=0.14），图1。

2.3 多因素Logistic回归分析 以上述P值＜0.1的指标为自变量，CCC的形成情况为因变量，进行多因素Logistic回归分析。结果表明，血浆ET-1水平升高是CCC形成良好的危险因素（OR=2.24，95%CI：1.35～3.72；P＜0.01）。其他影响CCC形成的因素包括糖尿病、hs-CRP和右冠状动脉闭塞等，表2。

2.4 ROC曲线分析结果ROC曲线分析结果表明，血浆ET-1水平预测CTO患者CCC形成不良的曲线下面积为0.80（95%CI：0.72～0.88，P＜0.01）。预测的最佳截点为75.3 pg/ml，其预测的敏感性为69.0%，特异性为79.0%，图2。

3 结果

冠状动脉侧支血管的形成是慢性或反复心肌缺血的一种代偿机制，在一定程度上可以增加冠状动脉的血流储备，从而保护缺血心肌，缩小梗死面积，降低心血管事件发生率[3]。因此，生成良好的CCC对严重冠心病患者来说具有重要作用。许多因素可能影响心肌CCC的建立，包括冠状动脉狭窄程度、糖尿病、运动锻炼等[7]。而本研究结果表明，血浆ET-1水平与CTO患者的CCC形成有密切联系，多因素Logistic回归提示高ET-1水平可独立预测CCC的形成不良，具有良好的敏感性和特异性。此外，本研究发现糖尿病、hs-CRP和右冠状动脉CTO病变也是CCC形成的影响因素，这些结果同之前报道一致[8-10]。

表1 两组患者的基本资料比较

图1 不同Rentrop分级患者的ET-1水平

目前认为CCC形成的主要机制包括血管新生和动脉生成[11]。既往研究表明，一氧化氮可刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，是促进血管新生的重要因素[12]。而血浆高水平的ET-1可损害血管内皮细胞功能，并通过与蛋白激酶C结合，抑制一氧化氮的生成[13]。有研究表明，在慢性肾血管疾病中使用ET-1受体拮抗剂可以显著增加VEGF的生物学活性，提示ET-1可能也参与VEGF信号介导的动脉生成[14]。此外，高水平的ET-1也可激活NF-κB等转录因子并促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等炎性因子的释放，触发炎症反应信号途径的活动，造成血管内皮细胞进一步损伤[15]。

表2 多因素Logistic 回归分析

图2 血浆ET-1水平预测CCC形成不良的ROC曲线

既往报道证实了ET-1在血管疾病中对新生血管的调节作用。Gien等研究表明在肺动脉高压模型中，ET-1可通过激活Rho激酶抑制新生血管的生长[16]。Kirkby等的研究也提示，ET-1受体拮抗剂可诱导股动脉损伤小鼠新生血管内膜增殖[17]。这些证据均支持本研究所观察到的结果，但本研究存在以下不足：①本研究为横断面研究，未进行相应的随访，因此无法明确ET-1和CCC生成之间的因果关系；②采用Rentrop分级标准只能定性评价CCC，不能定量评价CCC的血流功能；③本研究中所测定的是ET-1的外周血水平而非冠状动脉内局部的水平，而后者可能更有助于准确评估ET-1与CCC的关系。

综上所述，血浆ET-1水平与CTO患者的CCC的生成密切相关，且高水平的ET-1是CCC形成不良的独立危险因素。该结果提示ET-1可能是冠状动脉侧支血管形成的一个干预靶点，但尚需更多设计良好的临床研究来证明。

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Correlation between plasma endothelin-1 and coronary collateral circulation formation

Zhang Tao*, Zhou Xintao.
*Department of Cardiology, General Hospital of Guoyao Dongfeng Company, Hubei University of Medicine,Shiyan 442000, China.
Corresponding Author: Zhou Xintao, E-mail: chinchan123@163.com

ObjectiveTo discuss the relationship between plasma endothelin-1 (ET-1) and formation of coronary collateral circulation (CCC) in patients with chronic total occlusion (CTO) of coronary artery. Methods The clinical materials of CTO patients (n=158, male 102 and female 56) from the Department of Cardiology of the General Hospital of Guoyao Dongfeng Company were retrospectively analyzed from Jan. 2014 to Dec. 2016. The situation of collateral vessels was graded according to Rentrop grading criteria in all patients. Rentrop grades 0-I was regarded as poor CCC formation (group 1, n=73), and Rentrop grades Ⅱ-Ⅲ, as good CCC formation (group 2,n=85). The clinical data, including high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), white blood cell count (WBC)and left ventricular ejection fraction (LVEF) were collected, and level of plasma ET-1 was detected by using radioimmunoassay (RIA).ResultsThe percentages of patients with diabetes and multi-vessel lesions, and WBC and hs-CRR were higher in group 1 than those in group 2 (all P＜0.05). LVEF and percentage of patients with right coronary occlusion were higher in group 2 than those in group 1 (all P＜0.05). The level of plasma ET-1 was (81.2±10.1) pg/mL in group 1 and (67.5±9.4) pg/mL in group 2 (P＜0.01). The level of plasma ET-1 was higher in patients with Rentrop grades 0 or I than that in patients with Rentrop grades Ⅱ or Ⅲ (all P＜0.05). The results of multi-factor Logistic regression analysis showed that increased level of plasma ET-1 was a risk factor of good CCC formation (OR=2.24, 95%CI: 1.35～3.72, P＜0.01), and other influence factors on CCC formation included diabetes,hs-CRP and right coronary occlusion. In prediction of poor CCC formation by ET-1, the AUC of ROC was 0.80(95%CI: 0.72～0.88, P＜0.01), the optimum cut-off point was 75.3 pg/mL, sensitivity was 69.0% and specificity was 79.0%.ConclusionThe level of plasma ET-1 is closely correlated to CCC formation, and higher ET-1 level is an independent risk factor of good CCC formation in CTO patients.

Endothelin-1; Coronary collateral circulation; Chronic total occlusion

1442000 十堰，湖北医药学院附属国药东风公司总医院心内科

周心涛，E-mail：chinchan123@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.22

R543.3

A

1674-4055(2017)11-1368-04

姚雪莉