不同Rho激酶活性ACS患者双联抗血小板聚集治疗后心脏结构和功能变化情况

杨贤义，刘梅，柴林，肖敏，周明，谢华

• 论著 •

不同Rho激酶活性ACS患者双联抗血小板聚集治疗后心脏结构和功能变化情况

杨贤义1，刘梅2，柴林1，肖敏1，周明3，谢华3

目的探讨双联抗血小板聚集治疗不同Rho激酶活性的急性冠状动脉综合征（ACS）患者心脏结构和功能变化情况。方法选取2015年3月～2016年2月于十堰市太和医院接受治疗的ACS患者150例，根据ACS患者的Rho激酶活性（界值为2.45，＜2.45为低活性组，≥2.45为高活性组）的高低分为高活性组和低活性组，给予阿司匹林加氯吡格雷治疗。观察比较两组患者入院时以及给予阿司匹林加氯吡格雷治疗后3个月和12个月Rho激酶活性，并评估N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）变化情况以及与左心结构、功能，包括左房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）和心脏指数（CI），对比心血管不良事件发生率。结果高活性组入院时、治疗后3个月、12个月RHO激酶活性和NT-proBNP水平明显高于低活性组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；两组入院时的LAD、LVEDD、LVEF和CI比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月、12个月时，高活性组患者的LAD以及LVEDD明显高于低活性组，LVEF和CI低于低活性组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；高活性组患者入院时、治疗后3个月、12个月高敏C反应蛋白水平高于低活性组患者（P＜0.05）。高活性组患者治疗后不良心血管事件发生率为30.77%，高于低活性组6.94%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论双联抗血小板聚集治疗Rho激酶活性较低的ACS患者效果优于活性较高的患者。

Rho激酶活性；左心功能；急性冠状动脉综合征

急性冠状动脉综合征（ACS）包括不稳定型心绞痛、心肌梗死等疾病，其病理特征多为斑块破裂和血栓形成[1]。随着病情的发展，大部分患者会出现心脏进行性扩大，最后演变成心力衰竭[2]。有研究表明，这一演变过程与氧化应激损伤以及炎性反应有关[3]。近些年的研究报道中发现，Rho激酶活性在ACS患者中水平显著升高，可作为ACS的独立预测因子，但还有研究表明，慢性心力衰竭的患者中Rho激酶活性也明显升高，由此提示我们，Rho激酶活性可能成为心功能不全新的治疗靶点[4]。所以本次通过研究Rho激酶活性对患者心功能产生的影响及对左心功能产生的作用进行分析。现将研究结果做如下报道：

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

选取2015年3月～2016年2月于湖北省十堰市太和医院 （湖北医药学院附属医院）接受治疗的ACS患者150例，根据患者Rho激酶活性的高低分为高活性组（≥2.65，n＝78）和低活性组（＜2.45，n＝72），高活性组患者年龄为32～68岁；低活性组患者年龄为33～70岁；入选患者均符合2000年美国心脏协会制定的ACS患者诊断标准；入选标准[5]：患者积极接受本次研究且全力配合。排除标准：①心脏瓣膜病；②先天性心脏病，病毒性心肌炎等；③慢性肝肾功能不全者；④恶性肿瘤者。本研究取得我院伦理委员会批准入选患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

治疗措施：于患者入院次日抽取空腹静脉血行肝肾功能常规检测。患者全部给予氯吡格雷（生产厂家：杭州欣欣药业集团有限公司；规格：25 mg/片；批号：20150123）治疗，饭后口服，25 mg，2/d；阿司匹林（生产厂家：合肥久联制药有限公司；规格：0.3 g/片；批号：20150112）治疗，饭后口服，0.3 g，2/d；患者未出现明显不适症状，则加用血管紧张素转换酶抑制剂。若患者血压低于90/60 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）或者是存在明显左心功能不全，对症治疗，同时对所有的患者进行冠状动脉造影，证实患者确实存在严重病变，需要及时接受治疗。每2～4周门诊随访一次，行常规心电图检查，记录患者不良心血管事件发生情况。

1.3 观察指标

观察比较两组患者治疗前以及治疗后3个月和12个月N-末端脑钠肽前体（NTProBNP）变化情况及心脏超声结果的变化。采用心脏超声检测左房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）及心脏指数（CI）。Rho激酶活性测定：采用磷酸化MYPTI蛋白表达来表示Rho激酶活性，同时抽取患者空腹静脉血2 ml，采用RosettSepT细胞提取试剂盒将T细胞分离出；采用RPMI培养液联合10 ml μmol/LRho激酶抑制剂处理分离出的T细胞，采用细胞蛋白提取试剂盒（生产厂家：浙江博爱生物科技公司生产的）提取细胞蛋白，进行凝胶电泳，将蛋白质转移至醋酸纤维膜上，在4℃下与不同浓度的I抗以及β-actin孵育过夜，并对图像进行分析。而血浆NT-ProBNP及高敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平测定则采用ELISA法（杭州望普生物科技有限公司生产）进行测定，操作步骤按试剂盒说明书进行。同时观察治疗12月内患者心血管不良事件（心源性死亡、心绞痛发作、心力衰竭和心肌梗死）发生率。

1.4 统计学分析

本次研究数据采用Excel录入计算机系统，同时选择SPSS 18.0进行数据统计，计量资料的比较采用平均数±标准差（±s）检验，而两组患者之间的比较则采用t检验，而计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关分析。均采用双侧检验，P＜0.05时，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料描述及比较

对比两组患者的年龄、性别、心功能以及合并疾病等资料对比，差异无统计学意义（P均＞0.05），表1。

2.2 两组患者不同时间点Rho激酶活性和NT-proBNP水平比较

由表中数据可知，高活性组患者入院时、治疗后3个月以及治疗后12个月RHO激酶活性以及NT-proBNP水平都明显的高于低活性组，差异有统计学意义（P均＜0.05），表2。

2.3 两组患者不同时间点左心功能情况比较

由两组患者入院时的LAD、LVEDD、LVEF以及CI进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后结束治疗后3个月和12个月时，高活性组患者的LAD及LVEDD明显高于低活性组，两组比较差异显著（P＜0.05）；而高活性组患者的LVEF以及CI低于低活性组，两组比较差异显著（P＜0.05），表3。

2.4 两组患者不同时间点hs-CRP变化情况比较

高活性组患者入院时、出院后3个月及治疗后12个月时，hs-CRP水平表达均高于低活性组患者，两组比较差异显著（P＜0.05），表4。

2.5 两组患者治疗后不良心血管事件发生情况比较

高活性组患者治疗后不良心血管事件的发生率为30.77%高于低活性组的6.94%，（P＜0.05），表5。

表1 两组研究对象临床资料描述及比较

3 讨论

由急性心肌缺血引起的一种临床综合征为ACS，病理生理特征共同表现为：冠状动脉内粥样硬化，这其中炎症因子发挥了重要作用，而hs-CRP是ACS中重要炎性因子，贯穿ACS各个阶段。有研究表明，当hs-CRP表达水平高于3 mg/L时，心血管事件发生的危险性高。Rho激酶是一个氨基酸激酶，也是蛋白家族中的重要成员之一，据悉，Rho在心血管疾病的病理生理过程中起着关键的作用。如脑缺血、动脉粥样硬化及心肌肥厚等[6,7]。心肌肥厚是心肌对压力或容量负荷过重的生理性代偿反应。但是随着时间的推移，最初的生理性代偿转变成失代偿状态，最终导致患者出现心力衰竭。而Rho激酶抑制剂能够减轻血管收缩反应，同时也能够增加心衰患者心肌收缩的反应[8]。

表2 两组患者不同时间点RHO激酶活性和NT-proBNP水平比较

表3 两组患者不同时间点左心功能情况比较（±s）

表3 两组患者不同时间点左心功能情况比较（±s）

注：LAD：左房内径；LVEDD：左室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数；CI：心脏指数；与患者入院时比较，aP＜0.05；与患者治疗后3月比较，bP＜0.05；与低活性组比较，cP＜0.01

低活性组（n＝72）LAD（mm） 入院时 30.12±3.12 29.78±3.89治疗后3月 41.23±4.89ac 36.45±5.45a治疗后12月 46.28±5.79abc 41.23±5.18ab LVEDD（mm） 入院时 47.12±5.12 46.89±5.88治疗后3月 55.26±6.03ac 48.78±9.12a治疗后12月 59.46±8.12abc 52.13±6.12ab LVEF（%） 入院时 59.45±6.09 59.68±6.29治疗后3月 46.12±5.80ac 55.13±6.39a治疗后12月 42.12±5.98abc 50.21±7.17ab CI[L/（min·m2）] 入院时 3.78±0.89 3.56±0.59治疗后3月 2.30±0.29ac 2.98±0.66a治疗后12月 2.12±0.21abc 2.63±0.52ab项目 时间 高活性组（n＝78）

表4 两组患者不同时间点hs-CRP变化情况比较（ ±s，mg·L-1）

表4 两组患者不同时间点hs-CRP变化情况比较（ ±s，mg·L-1）

注：hs-CRP：高敏C反应蛋白；与患者入院时比较，aP＜0.05；与患者治疗后3月比较，bP＜0.05

高活性组 78 8.45±1.23 3.38±0.56a 2.10±0.23ab低活性组 72 6.89±1.39 2.26±0.48a 1.58±0.12ab t值 — 7.3587 13.2589 17.4297 P值 — ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

有临床研究表明[9]，慢性心力衰竭患者的Rho激酶活性明显升高，表明Rho激酶与病理性心室重构有相关性。研究发现，Rho激酶抑制剂可明显改善Rho激酶对心血管所带来的不利影响。Rho激酶的活化是心肌缺血再灌注损伤发病理机制中的一个重要环节，在ACS患者中，冠状动脉闭塞及缺血都可能导致患者心肌受到损害，同时能够上调缺血心肌的表达，使Rho激酶活性增强。有研究表明，心肌梗死后患者左心功能下降与Rho激酶的活性化有关[10,11]。另有研究表明[12]，应用Rho激酶抑制剂能够有效的抑制Rho激酶活性，减少患者心肌梗死的面积，增强缺血后心肌收缩功能，减少缺血再灌注损伤导致的炎性因子释放以及心肌细胞凋亡，有效减轻心肌重构。还有研究表明[13]，Rho激酶活性的增强可能会对患者心肌产生一系列不利影响，如抑制缺血心肌的收缩力，促进心肌重构及缺血细胞凋亡等。本次研究结果表明，患者入院时的LAD、LVEDD、CI以及LVEF指标比较无统计学意义。治疗结束后随访发现，与Rho激酶低活性组的患者进行比较，Rho激酶高活性组的患者的LAD、LVEDD等指标均明显增加，而CI及LVEF下降，由此表明，高活性组患者的左室出现显著扩大，同时左心功能出现下降。提示Rho激酶活性越高，对ACS患者的左心功能影响越大。

心室功能不全患者与NT-proBNP的表达水平密切，且NT-proBNP含量的高低与患者心衰严重程度具有直接关系，NT-proBNP水平能够直接反映出患者病情的严重程度[14]。有学者发现[15]，将NT-proBNP水平与Rho激酶活性联合分析，可提高对慢性心衰患者的死亡率及预测价值。本研究对患者进行12个月以上随访发现，高活性组患者不良心血管事件的发生临床高于低活性组，由此表明，Rho激酶水平的高低与ACS患者的预后有关。本次研究样本量较少，且无法控制影响结局的所有因素，且均来自于湖北十堰的汉族人群，不能排除有区域和种族差异，结论推广需谨慎，应扩大研究范围使得研究结果更有说服力。

表5 两组患者治疗后不良心血管事件发生情况比较（n，%）

综上所述，给予患者双联抗血小板聚集治疗后，发现Rho激酶活性与NT-proBNP、hs-CRP是评价ACS患者左心功能的可靠指标。

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Changes of cardiac structure and function in patients with acute coronary syndrome and different Rho kinase activities after treatment with dual anti-platelet aggregation

Yang Xianyi*, Liu Mei, Chai Lin, Xiao Min, Zhou Ming,Xie Hua.
*Taihe Hospital of Shiyan City (Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine), Shiyan 442000, China.
Corresponding author: Yang Xianyi, E-mail: ping15426@163.com

ObjectiveTo investigate the changes of cardiac structure and function in patients with acute coronary syndrome (ACS) and different Rho kinase activities after treatment with dual anti-platelet aggregation.MethodsACS patients (n=150) were chosen from Taihe Hospital of Shiyan City from Mar. 2015 to Feb. 2016,and divided, according to Rho kinase activity (dividing value=2.45), into low-activity group (＜2.45) and highactivity group (≥2.45). All groups were treated with aspirin and clopidogrel. The changes of Rho kinase activity were observed and compared in 2 groups at time points of hospitalization and aspirin-clopidogrel treatment for 3 months and 12 months. The changes of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and left cardiac structure and function, including left atrial diameter (LAD), left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDD),left ventricular ejection fraction (LVEF) and cardiac index (CI), were reviewed. The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was compared.ResultsRho kinase activity and NT-proBNP level were significantly higher in high-activity group than those in low-activity group at 3 time points (all P＜0.05). The difference in LAD,LVEDD, LVEF and CI had no statistical significance between 2 groups at time of hospitalization (P＞0.05). After treatment for 3 months and 12 months, LAD and LVEDD were significantly higher, and LVEF and CI were lower in high-activity group than those in low-activity group (all P＜0.05). The level of high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) was higher in high-activity group than that in low-activity group at 3 time points (P＜0.05). The incidence of MACE was 30.77% in high-activity group and 6.94% in low-activity group (P＜0.05).ConclusionThe curative effect of dual anti-platelet aggregation is higher in ACS patients with lower Rho kinase activity than that in those with higher Rho kinase activity.

Rho kinase activity; Left ventricular function; Acute coronary syndrome

R541.4

A

1674-4055(2017)11-1316-04

湖北省教育厅科研项目(B2016116)

1442000 十堰,十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)急诊科;2442000 十堰,十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)消化内科;3442000 十堰,十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)心血管内科

杨贤义,E-mail:ping15426@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.07

阮燕萍