CTX联合糖皮质激素治疗伴自身抗体表达的ITP疗效观察

凌奕文，张复华，杨国雷，牛国敏，潘焕玉，于嗣俭

（南方医科大学附属南海医院，广东 佛山 528000）

CTX联合糖皮质激素治疗伴自身抗体表达的ITP疗效观察

凌奕文，张复华，杨国雷，牛国敏，潘焕玉，于嗣俭

（南方医科大学附属南海医院，广东 佛山 528000）

目的 探讨环磷酰胺（CTX）联合糖皮质激素治疗伴自身抗体表达的特发性血小板减少性紫癜（ITP）的疗效。方法 选取37例初发伴自身抗体表达的ITP患者纳入研究，随机分为对照组18例与试验组19例。对照组给予标准剂量糖皮质激素治疗；试验组给予标准剂量糖皮质激素基础上，加用CTX周期治疗2～4个月。结果 试验组的有效率68.4%高于对照组61.1%，差异无统计学意义，试验组的中位完全反应持续时间752 d长于对照组635 d，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组复发率18.2%较对照组54.5%低，试验组进展为AID比例5.3%比对照组33.3%低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 CTX联合糖皮质激素治疗伴自身抗体表达的ITP患者，完全反应持续时间、复发率及进展为AID的概率均优于单纯糖皮质激素方案，且不良反应少，耐受性好。

环磷酰胺；特发性血小板减少性紫癜；自身抗体

特发性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一种以血小板（PLT）生成减少和/或PLT过度破坏为特点的自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）。免疫因素介导的巨核细胞成熟障碍是导致其PLT生成减少的重要原因，而细胞毒性T细胞、自身抗体介导的PLT破坏则是PLT破坏增多的重要原因[1]。伴有自身抗体表达的ITP患者，具备向系统性红斑狼疮、干燥综合征等系统性疾病转化可能，其发病机制更加复杂，复发率较单纯ITP患者更高，临床上需要有效的治疗手段降低其复发率。本团队既往报道若干方案治疗难治性ITP患者[2]，在ITP治疗领域积累了一定经验，现就环磷酰胺（CTX）联合糖皮质激素治疗伴自身抗体表达的ITP患者疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1月～2013年6月于南方医科大学附属南海医院住院治疗的初发伴自身抗体表达的ITP患者37例，其中男12例，女25例，年龄17～55岁，平均年龄（33.8±10.5）岁。

所有患者均符合文献[3]中ITP的诊断标准，同时伴有以下一种或多种自身抗体表达：抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（ds-DNA）、抗可提取核抗原的抗体[抗ENA抗体，包括抗史密斯抗体（Sm）、抗核糖核蛋白体（RNP）抗体、抗干燥综合征A/B（SSA/Ro或SSB/La）抗体、抗硬皮病-70（Scl-70）抗体、抗Jo-1抗体]，且未能达到系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化、多发性肌炎及皮肌炎等系统性AID的诊断标准。排除标准：①心、肝、肾等重要器官功能异常者；②合并重症感染；③妊娠；④血栓病史；⑤失访患者。两组年龄、性别、病程、自身抗体表达、发病PLT计数比较差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 对照组与试验组患者临床资料比较（x±s）

1.2 研究方法 37例患者随机分为对照组18例与试验组19例。所有患者初始治疗均予标准剂量的糖皮质激素治疗：泼尼松（天津天药药业股份有限公司，国药准字H12020689）1 mg/（kg·d），或等效地塞米松、甲强龙，试验组在此基础上加用CTX（Baxter,国药准字H20110407）连续治疗，方案为250～400 mg/m2，qw，16次。两组均根据临床出血情况及PLT水平，决定是否给予丙种球蛋白冲击及PLT输注。

1.3 疗效评价标准 参照ITP国际工作组2007年制定的疗效标准[4]。完全反应（CR）：治疗后PLT≥100×109/L且无出血；有效（R）：治疗后PLT≥30×109/L且至少比基础PLT增加2倍，且没有出血；无效（NR）：治疗后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基础值的2倍或者有出血。

完全反应持续时间：首次达到CR至末次随访CR的时间。复发：①若患者原来为CR，当PLT＜100×109/L或出血；②若患者原来为R，当PLT＜30×109/L或PLT增加不到基础值2倍或有出血。有效率以CR+R来计算。

1.4 统计学方法 本研究数据均用统计软件SPSS 15.0处理，计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，组间率（%）的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各项指标比较 疗效：试验组有效率（68.4%）大于对照组（61.1%），差异无统计学意义，见表2。试验组中位完全反应持续时间（752 d）大于对照组（635 d），差异有统计学意义（P＜0.05）。随访至2015年6月底，试验组复发率（18.2%）较对照组（54.5%）低，差异无统计学意义（P＜0.05）；试验组进展为AID比例（5.3%）比对照组（33.3%）低，差异无统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 对照组与试验组患者有效率（n）

表3 对照组与试验组患者完全反应持续时间、复发率、进展为AID例数

2.2 不良反应 小剂量CTX治疗不良反应均比较轻微且可耐受，主要包括乏力（5/19），恶心（4/19），转氨酶升高（2/19），皮疹（1/19），无骨髓抑制，无出血性膀胱炎，无严重肝肾功能损害。对照组不良反应主要包括乏力（3/18），上腹不适（2/18），失眠（2/18）。两组不良反应差异无统计学意义。至于CTX对生殖系统的损害及是否导致第二肿瘤发生有待更长时间的观察随访。

3 讨论

ITP是一种自身免疫性疾病，现认为该病的发生主要是由免疫因素介导的巨核细胞成熟障碍与细胞毒性T细胞、自身抗体介导的PLT破坏所致。而伴有阳性自身抗体表达的ITP患者，具备向系统性AID转化可能，本研究发现共有5例患者转化为AID，概率为13.5%。糖皮质激素具有改善巨核细胞成熟障碍及促进血小板释放，抑制自身抗体的产生，减少单核巨噬细胞对血小板破坏等多种效应，因此，长期以来，糖皮质激素仍是治疗ITP的首选药物，总有效率约2/3，复发率约11%～35%[5]。易复发的特性促使临床医生寻找降低复发率措施，如CTX，环孢素，长春新碱等。

CTX是一种烷化剂，对多种肿瘤有明显的抑制作用，近年来因证实它有免疫抑制作用而用于多种AID的治疗，已取得明显疗效[6]。CTX用于治疗ITP也有较长的历史，可抑制T、B淋巴细胞的功能及增殖，抑制自身抗体的产生。CTX起效较慢，但作用更持久，与糖皮质激素起效快作用短暂形成互补。研究报道，CTX治疗难治性特发性血小板减少性紫癜取得一定疗效[7]。张延顺等[8]发现，采用大剂量CTX（1.0～1.5 g/m2，每月1次，1～4次）治疗复发难治ITP患者亦取得一定疗效。欧阳贤凤等[7]发现，小剂量CTX（0.1 g×14 d）联合白介素-11治疗复发ITP患者取得一定疗效。而对于伴自身抗体阳性表达的ITP患者，初发时即加用CTX对于ITP疾病的转归的影响，尚未见有研究报道。本研究采用的CTX周期治疗，既避免了大剂量CTX的毒副作用（骨髓抑制、肝肾毒性、出血性膀胱炎等），又延长了患者的用药时间，尽可能发挥CTX作用持久的特性，纠正伴自身抗体表达的ITP的免疫紊乱状态。虽然有效率无明显的提升，但加用CTX治疗组中位完全反应持续时间优于单用糖皮质激素组，并能减少复发率及转化为AID的概率，提示加用CTX治疗对维持伴自身抗体表达的ITP疗效有积极意义，且不良反应较少，耐受性好。

综上所述，CTX联合糖皮质激素治疗伴自身抗体表达的ITP患者，完全反应持续时间、复发率及进展为AID的概率均优于单纯糖皮质激素方案，且不良反应少，耐受性好。

[1] Hou M.Update on idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Chin J Hematol,2012,33(9):697-698.

[2] 杨国雷,张复华,凌奕文,等.环孢霉素A联合重组人白介素-11治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的疗效分析[J].中国现代药物应用,2013(7):15-16.

[3] Thrombosis and Hemostasis Group,Hematology Societ.Consensus of Chinese experts on diagnosis and treatment of adult primary immune thrombocytopenia[J].Chin J Hematol,2011,32(3):214-216.

[4] Provan D,Stasi R,Newland AC,et al.International consensusreportontheinvestigationandmanagement of primary immune thrombocytopenia[J].Blood,2010,115:168-186.

[5] 魏昱,侯明.皮质激素治疗特发性血小板减少性紫癜的再评价[J].临床内科杂志,2010(27):369-372.

[6] 冯慧宇,刘卫彬,黄鑫,等.小剂量环磷酰胺联合糖皮质激素治疗Ⅰ/Ⅱ型重症肌无力的疗效与安全性观察[J].中华医学杂志,2012(92):2323-2326.

[7] 欧阳贤凤,胡飞,罗萍,等.小剂量环磷酰胺联合白介素-11治疗特发性血小板减少性紫癜患者的疗效观察[J].中外健康文摘,2013(7):171-172.

[8] 张延顺,杨立新,承林,等.大剂量环磷酰胺治疗复发或难治性原发性血小板减少性紫癜40例分析[J].中国基层医药,2004(11):47-48.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.35.037