肝脏瞬时弹性成像对代偿期肝硬化患者恩替卡韦治疗前后肝纤维化程度的评价

刘加群，王守云，曹立华，王玉华，焦秀娟，齐丽韫，赵志军，赵培利，温井奎，房雷

(秦皇岛市第三医院，河北秦皇岛066000)

·临床研究·

肝脏瞬时弹性成像对代偿期肝硬化患者恩替卡韦治疗前后肝纤维化程度的评价

刘加群，王守云，曹立华，王玉华，焦秀娟，齐丽韫，赵志军，赵培利，温井奎，房雷

(秦皇岛市第三医院，河北秦皇岛066000)

目的探讨肝脏瞬时弹性成像对代偿期肝硬化患者恩替卡韦治疗前后肝纤维化程度的评价作用。方法选取156例代偿期肝硬化患者，随机分为观察组和对照组各78例。两组均采取保肝抗病毒基础治疗，同时观察组给予恩替卡韦0.5 mg，1次/d，疗程48周。两组治疗前后采用放射免疫法检测血清肝纤维化指标：透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)，肝脏穿刺检查病理分期，肝脏瞬时弹性成像检测肝脏硬度值(LSM)，分析肝脏瞬时弹性成像与肝脏穿刺检查及血清肝纤维化指标的相关性。结果治疗48周，观察组血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平及LSM均低于对照组(P均lt;0.05)，LSM与血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相关(r分别为0.49 、0.38、0.28、0.54，P均lt;0.05)。肝脏瞬时弹性成像检查对有无肝纤维化程度的判定与肝组织活检病理结果的一致性较好。结论肝脏瞬时弹性成像能准确评价代偿期肝硬化患者恩替卡韦治疗前后肝纤维化变化程度。

肝纤维化；肝硬化；肝脏瞬时弹性成像；恩替卡韦

研究显示，多数慢性乙肝患者，其肝脏均存在不同程度的炎症反应和纤维化现象[1]，并且在多种因素影响下发展成为肝硬化甚至肝癌。因此，对于乙肝患者除了一般的抗病毒、免疫治疗外，还会防止其肝纤维化的发展[2,3]。目前，临床诊断肝纤维化程度的主要方法仍为肝穿刺活组织检查，但肝穿刺活组织检查除对患者有较大创伤外，同时还存在对纤维化程度主观判断的误差[4]。肝脏瞬时弹性成像是一种用肝脏硬度值(LSM)来反映肝纤维化程度的方法，无痛、无创，操作简便，目前已逐渐用于临床肝纤维化程度的判定。为此，本研究采用肝脏瞬时弹性成像观察代偿期肝硬化患者恩替卡韦治疗前后肝纤维化程度的变化，同时结合血清肝纤维化指标以及肝脏病理穿刺检查，评价肝脏瞬时弹性成像判断肝纤维化程度的准确性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年3月～2015年3月于本院就诊代偿期肝硬化患者156例，男92例、女64例，年龄25～67岁、平均43.6岁。临床表现为乏力、食欲减退、上腹部胀不适及隐痛，经临床及实验室检查均确诊为代偿期肝硬化。纳入标准：①具有乙肝防治指南规定的抗病毒，抗纤维化治疗指征；②未使用心得安、生长抑制素等影响门静脉的药物；③无肝癌等其他恶性肿瘤；④半年内未进行其他抗纤维化治疗。将156例患者随机分为观察组与对照组各78例，两组临床资料比较差异无统计学意义(P均gt;0.05)。本研究已通过医院伦理审查委员会的审查和批准，同时亦取得受试对象或监护人的知情同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均采取保肝抗病毒基础治疗，同时观察组给予恩替卡韦治疗。餐前或餐后2 h单纯口服恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司，编号C14202007047)0.5 mg，1次/d，疗程48周。

1.3 血清肝纤维化指标检测 治疗前及治疗48周分别取两组患者静脉血8 mL，采用放射免疫法检测血清肝纤维化指标:透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)。

1.4 肝脏瞬时弹性成像检查 患者取仰卧位，两组治疗前及治疗后48周分别采用法国 Echo-sens公司生产的肝脏弹性瞬时成像仪于右腋前线和腋中线之间的第7～9肋间行LSM检测，连续进行10次。

1.5 肝脏穿刺病理检查 治疗前及治疗后48周，两组超声引导下行肝脏穿刺，穿刺组织进行固定、包埋、切片染色后在光学显微镜下观察，按照2002年中华肝病学会肝纤维化小组制定的《肝纤维化诊断与疗效评估共识》对肝纤维化进行分期。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清肝纤维化指标水平比较 两组治疗后血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均较治疗前降低(P均lt;0.05)。治疗48周两组血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比较差异均有统计学意义(P均lt;0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清肝纤维化指标水平比较

注：与同组治疗前比较，aPlt;0.05；与对照组治疗48周比较，bPlt;0.05。

2.2 两组治疗前后LSM变化及其与血清肝纤维化指标的关系 观察组治疗前、治疗48周LSM分别为(21.50±6.34)、(12.36±4.53)kPa，对照组治疗前、治疗48周LSM分别为(20.72±4.33)、(17.96±5.21)kPa，两组治疗前后LSM比较差异均有统计学意义(P均lt;0.05)。两组治疗前LSM比较差异均无统计学意义(P均gt;0.05)，治疗48周观察组LSM低于对照组(Plt;0.05)。相关分析显示，LSM与血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相关(r分别为0.49、0.38、0.28、0.54，P均lt;0.05)。

2.3 两组治疗前后肝纤维化分期变化及其与LSM的关系 观察组治疗前肝纤维化分期：S0期10例、S1期21例、S2期29例、S3期10例、S4期8例；治疗48周肝纤维化分期：S0期10例、S1期36例、S2期17例、S3期8例、S4期7例；治疗后肝纤维化程度改善15例。对照组治疗前肝纤维化分期：S0期13例、S1期20例、S2期25例、S3期11例、S4期9例；治疗48周肝纤维化分期：S0期13例、S1期29例、S2期16例、S3期12例、S4期8例；治疗后肝纤维化程度改善9例。S0、S1、S2、S3、S4期患者LSM分别为(3.7±0.9)、(5.7±1.1)、(8.7±2.4)、(15.8±6.9)、(22.8±9.3)kPa。以LSM=4.5 kPa为截点，判定肝纤维化S0期的准确性为95%、特异性为100%；以LSM=5.8 kPa为截点，判定肝纤维化S1期的准确性为92%、特异性为91%；以LSM=6.9 kPa为截点，判定肝纤维化S2期的准确性为91%、特异性为90%；以LSM= 10.1 kPa为截点，判定肝纤维化S3期的准确性为100%、特异性为78%；以LSM=11.2 kPa为截点，判定肝纤维化S4期的准确性为100%、特异性为89%。肝脏瞬时弹性成像的LSM值判定肝纤维化程度的准确性、特异性均较高。

3 讨论

慢性乙肝患者由于炎症反应的刺激，肝脏星状细胞被激活，导致细胞外基质过度沉积，从而发生肝脏纤维化、甚至肝硬化[5,6]。同时，肝脏纤维化向肝硬化的发展是一个可逆转的环节，如果早期及时发现诊断肝脏纤维化及其纤维化程度并及时治疗对控制慢性肝病的预后有重大意义[7,8]。恩替卡韦是一种新型核苷酸类抗病毒及抗肝纤维化药物，同时具有很强的耐药基因屏障。其能够特异性抑制HBV-DNA聚合酶反转录活性部位，抑制HBV-DNA复制、改变患者肝脏生化功能和组织学变化[9]。谌翠容等[10]研究表明，恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片在治疗慢性乙型肝炎肝纤维化上具有显著效果。本研究显示，观察组恩替卡韦治疗后血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均较治疗前降低，病理检查肝脏纤维化分期降低，肝纤维化程度明显改善。

目前，临床用于肝脏纤维化检测的方法仍主要是通过肝活组织穿刺、血清纤维化指标及影像学辅助检查。肝脏穿刺对于患者伤害较大，且纤维化本身是一个动态修复的过程，通过一次肝脏穿刺并不能反映肝纤维化的发展过程。血清纤维化指标主要为HA、LN、PCⅢ及 Ⅳ-C[11]；由于各种因素的影响，通常认为血清学指标对于特异性诊断肝纤维化的价值较低。而影像学检查对肝纤维化的诊断仅有参考作用。故一直以来，许多研究者都在探寻一种准确性、特异性高且无创直观的检测方法诊断肝纤维化。肝脏瞬时弹性成像是一种建立在超声基础上的肝纤维化探测技术，操作简单、无创，重复性好，通过肝脏瞬时弹性图谱来反映LSM。当肝组织出现纤维化病理改变时，可评估肝脏纤维化的程度并进行定量分级[12]。本研究结果发现肝脏瞬时弹性成像LSM与血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相关，LSM对肝纤维化程度的判定与肝组织活检病理结果有较好的一致性。

综上所述，LSM定量对肝纤维化进行早期诊断有重要意义，并能较好评价抗肝脏纤维化药物的治疗作用，在一定程度上可取代肝脏穿刺，达到早期定量诊断肝纤维化的目的。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.015

R657.3

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1002-266X(2017)41-0047-03

河北省医学适应技术跟踪项目(GL201307)。

王守云(E-mail:wsy651126@126.com)

2017-08-08)