雷珠单抗联合激光光凝对糖尿病黄斑水肿疗效的系统评价

程里礼，程秋霞，马建青，张 超

1太和医院循证医学与临床研究中心，湖北 十堰 442000；2宁夏医科大学，宁夏 银川 750004；3武汉大学人民医院临产室，湖北 武汉 430000

雷珠单抗联合激光光凝对糖尿病黄斑水肿疗效的系统评价

程里礼1，2，程秋霞3，马建青2，张 超1

1太和医院循证医学与临床研究中心，湖北 十堰 442000；2宁夏医科大学，宁夏 银川 750004；3武汉大学人民医院临产室，湖北 武汉 430000

目的系统评价雷珠单抗联合激光光凝对糖尿病黄斑水肿的疗效。方法计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wang Fang Data和CNKI数据库，搜索雷珠单抗联合激光光凝治疗糖尿病黄斑水肿的相关随机对照研究，检索时限均为从建库至2016年12月。由两位研究者独立筛选文献、提取资料，并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。结果共纳入7个随机对照研究，包含患者518例，眼数为556眼。Meta分析结果显示：联合组在1、3、6月最佳矫正视力的测量值均高于对照组，其差异均有统计学意义[SMD=-0.37，95%CI（0.05，0.69），P=0.02；SMD=1.17，95%CI（0.56，1.78），P=0.0002；SMD=2.34，95%CI（0.16，4.51），P=0.04]，且随着时间的增加，联合组的视力恢复的更多，联合组在1、3、6月中央黄斑厚度的测量值较对照组明显减少，其差异均有统计学意义[SMD=-1.34，95%CI（-2.41，-0.28），P=0.01；SMD=-1.36，95%CI（-2.37，-0.34），P=0.009；SMD=-1.05，95% CI（-1.34，-0.76），P＜0.00001]。结论雷珠单抗联合格栅光凝治疗治疗糖尿病黄斑水肿的效果优于单用雷珠单抗或格栅光凝，不良反应少，未见严重不良反应，值得在糖尿病黄斑水肿的治疗中应用和推广。

雷珠单抗；激光光凝；黄斑水肿；系统评价；随机对照试验

糖尿病黄斑水肿（DME）是西方发达国家4大致盲的原因之一[1]，随着人们生活水平的不断改善，医疗技术的不断提高，人口逐渐步入老龄化，糖尿病性视网膜病变的发病率随之增高，严重影响到患者的视力和生存质量。雷珠单抗联合激光光凝作为治疗糖尿病黄斑水肿的一种新的联合方法，其疗效是否优于单用光凝或雷珠单抗，目前没有公认的结论，有研究认为前者疗效较好、前者副作用较大、两者疗效无明显差别等，本研究旨在评价雷珠单抗联合激光与单用雷珠单抗或激光光凝对DME的疗效，为临床实践提供参考，同时为DME治疗规范提供一份循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究资料

所有患者均行国际标准视力表检查裸眼视力和最佳矫正视力、眼压、裂隙灯显微镜、眼底检查、荧光素眼底血管造影（FFA）、光学相干断层扫描（OCT）确诊为DME，且无青光眼白内障、玻璃体积血等影响治疗的病史。

1.1.1 干预措施 联合组为玻璃体内注射雷珠单抗后行黄斑区格栅样光凝治疗，对照组为单用雷珠单抗或者黄斑区格栅样光凝，且观察时间为1、3、6月。

1.1.2 结局指标 （1）最佳矫正视力（BCVA）；（2）中央黄斑厚度（CMT）。

1.1.3 排除标准 （1）非中、英文文献；（2）重复发表的文献；（3）对于数据缺失且联系作者求取未果；（4）文摘、会议报告、计划书；（5）观察时间不包含术后第1、3、6月结局指标的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WangFang Data和CNKI数据库，搜索雷珠单抗联合激光对糖尿病黄斑水肿的疗效的相关随机对照研究，检索时限均为从建库至2016年12月。英文检索词包括：diabetic，macular，edema，Lucentis，Ranibizumab，Photocoagulation，randomized controlled trial。中文检索词包括：糖尿病、黄斑水肿、雷珠单抗、激光光凝、随机对照。

1.3 文献筛选和资料提取

按照事先制定好的PICOS标准，由两位专业评价员独立筛选文献和提取资料并交叉核对，如遇到分歧，则需要第三方协助判断，对于缺乏关键数据的文献应联系原作者求取补充。提取的内容主要包括：（1）纳入文献的基本信息，包括题目、第一作者及发表年代；（2）研究对象的基本特征，包括参加例数、眼数、男女比例、年龄、糖尿病类型及患糖尿病时间等；（3）干预措施的具体细节；（4）各研究关注的结局指标和结果测量数据；（5）有无失访、失访人数及对缺失数据采取处理的方法；（6）术后并发症的类型及人数。

1.4 纳入研究的偏倚风险评估

采用Cochrane手册5.0.1[2]推荐的评价工具评价纳入RCT的偏倚风险，包括：（1）随机分配方法；（2）隐藏分组；（3）是否采用盲法；（4）结果数据的完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。

1.5 统计分析

采用RenMan 5.3软件进行分析。计量资料采用均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95% CI。纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准α=0.1），同时结合Ι2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采取固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献833篇，经逐层筛选后，最终纳入7篇文献[3-9]，其中中文6篇[3-8]，英文1篇[18]，包括患者518例，眼数556眼。文献检索流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险的评价

图1 文献筛选流程及结果

纳入研究的基本特征见表1，患者住院时间为2012年5月～2016年1月，总共包括患者5例，眼数556眼，有1篇年龄情况未知，且大部分为2型糖尿病所致的黄斑水肿，糖尿病时间有3篇不清楚。偏倚风险评价结果见表2，研究随机方法只有1篇未获取，大多数使用的是双盲，且结果数据完整，至于选择性报告研究结果和其他来源偏倚，从文章中和联系作者均无法获得。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BCVA结果 1月测量值共纳入5个研究[3,4,6-7,9]，包含患者210眼，3月测量值共纳入5个研究[3,4,6-7,9]，包含患者210眼，6月测量值共纳入2个研究[4,9]，包含患者72眼。采用随机效应模型Meta分析结果显示，联合组在1、3、6月BCVA的测量值均高于对照组，其差异均有统计学意义[SMD=-0.37，95%CI（0.05，0.69），P=0.02；SMD=1.17，95%CI（0.56，1.78），P=0.0002；SMD=2.34，95% CI（0.16，4.51），P=0.04]（图2），且随着时间的增加，联合组的视力恢复的更多。

2.3.2 CMT结果 1月测量值共纳入6个研究[3-7,9]，包含患者254眼，3月测量值共纳入6个研究[3-7,9]，包含患者254眼，6月测量值共纳入3个研究[4,8-9]，包含患者102眼。采用随机效应模型Meta分析结果显示，联合组在1、3、6月CMT的测量值较对照组明显减少，其差异均有统计学意义[SMD=-1.34，95%CI（-2.41，-0.28），P=0.01；SMD=-1.36，95%CI（-2.37，-0.34），P=0.009；SMD=-1.05，95% CI （-1.34，-0.76），P＜0.00001]（图3）。

2.4 发表偏倚分析

在雷珠单抗联合激光与单用雷珠单抗或激光治疗糖尿病黄斑水肿的研究中，以SMD为横坐标，以SE（SMD）为纵坐标绘制漏斗图。基于E/E′值的漏斗图分析结果显示，图形对称性较差，提示可能存在发表偏倚的风险（图4）。

3 讨论

迄今为止，治疗DME的方法有很多种，有药物治疗如抗血管内皮生长因子（Anti-VEGF）、 手术治疗如玻璃体切除术、激光治疗如激光光凝术、激素治疗如曲安奈德等。早期治疗糖尿病视网膜病变研究[10]认为格栅样激光光凝是DME的标准治疗方法[11]，激光光凝直接封闭黄斑区扩张渗漏的毛细血管及其微血管瘤，降低血管通透性，减轻视网膜水肿。但其局限性也逐步显露出来，研究显示[12-13]：激光光凝治疗黄斑水肿，距中心凹1 mm直径内治疗效果较好，1 mm以外治疗效果不明显。由于近年来应用多种Anti-VEGF治疗DME取得了良好的效果，因此Anti-VEGF药物己经成为治疗DME的新方法[14-15]，作为Anti-VEGF的代表药，雷珠单抗是唯一获得美国食品和药物监管局许可用于治疗DME的药物[16]，具有拮抗血管内皮生长因子的作用，可有效抑制血管渗漏，并能在不同程度上改善患者的视力[17]。随着药物研究的投入，雷珠单抗玻璃体内注射联合激光光凝已投入临床，有研究认为其疗效不仅能改善黄斑水肿，短期内提高视力，而且能稳定现存视力，推迟复发时间[18]。

图2 BCVA 1、3、6月测量结果的比较

图4 基于E/E’值的漏斗图

目前糖尿病视网膜病变的发病率占糖尿病患者的34.6%，其中DME的患病率可达6.8%[19]，从表1中可以发现导致黄斑水肿的糖尿病类型主要是2型糖尿病，其机制普遍认为血视网膜屏障的破坏及血液动力学的异常共同导致视网膜组织的水肿[20]，以及DME患者房水中IL-6的含量过高，可能通过诱导VEGF表达进而使血管渗漏，从而导致黄斑水肿的形成[21]。引起黄斑水肿的糖尿病史主要集中在7.6～14.9年，长期的视网膜缺血缺氧，诱导血管内皮生长因子表达升高及炎症细胞因子增加，也可能是导致黄斑水肿的又一病因。

国内外对于Anti-VEGF药物治疗DME的研究主要集中在单一药物随机对照研究，但结合临床实际工作，由于药物成本较高、治疗可能重复、治疗中可能存在的风险以及疾病本身的特点等问题，部分DME患者在接受玻璃体腔内注射Anti-VEGF药物治疗之前，选择接受1次或多次其他方法治疗，出现复发后，应用了Anti-VEGF药物继续进行治疗[22]。早期治疗糖尿病视网膜病变研究发现如果不接受治疗，将超过30%的DME患者在3年内视力下降3行或者更多，Anti-VEGF药物从发病机制上治疗黄斑水肿，本研究分析结果显示：联合组在1、3、6月BCVA的测量值均高于对照组，其差异均有统计学意义，且随着时间的增加，联合组的视力恢复的更多。在CMT测量中，其1、3、6月的测量值较对照组明显减少，联合治疗的安全性已通过一系列大样本的随机双盲临床试验的证实，认为是目前最有前景的治疗方法[23-25]，本研究在并发症方面，总共有3篇文章报道[15-17]，包括结膜下少量出血9例、角膜轻度擦伤2例、眼内压增高4例、前方反应1例，无青光眼、白内障、玻璃体积血、视网膜脱离、眼内炎等并发症，可能与用药剂量、激光照射的时间以及治疗过程中意外感染有关，但均未报道其它严重不良反应，随着治疗方法不断进步，注射雷珠单抗联合格栅光凝用于DME治疗逐渐应用于临床，相信其疗效会得到进一步的证实。

本研究的局限性：（1）纳入研究质量参差不齐，有3篇文章[12,14,18]并未详细说明随机分配方法，2篇文章[13,16]没有说及实施盲法；（2）仅只纳入1篇英文文献，且研究对象是来自中国，导致样本来源局限；（3）选取结局指标的随访时间太段，难以观测到长期疗效。

综上所述，当前证据显示，雷珠单抗联合格栅光凝治疗治疗糖尿病黄斑水肿的效果优于单用雷珠单抗或格栅光凝，不良反应少，未见严重不良反应。受纳入研究数量和治疗所限，本研究结论尚需开展更多高质量研究予以证实。

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Effect of ranibizumab joint laser photocoagulation on diabetic macular edema: a systematic review

CHENG Lili1,2, CHENG Qiuxia3, MA Jianqing2, ZHANG Chao1

1Center of Evidence-Based Medicine and Clinical Research, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China;2NingXia Medical University, Yinchuan 750004, China;3Parturient Room, Renmin Hospital of WuHan University, Wuhan 430000, China

ObjectiveTo systematically review the effect of ranibizumab joint laser photocoagulation on diabetic macular edema.MethodsDatabases including PubMed, EMbase, Cochrane Library, CBM, Wang Fang Data and CNKI were electronically searched to collect randomized controlled trials(RCTs) about the effect of ranibizumab joint laser photocoagulation in treatment of diabetic macular edema from inception to December 2016. Two reviewers independently screened literature, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. The meta-analysis was performed through RevMan 5.3 software.ResultsA total of 7 RCTs involving 518 patients and 556 eyes were included. The results of metaanalysis showed that: BCVA measured values in joint group were higher than the control group on 1, 3, 6 months. The differences were significant [SMD=-0.37,95%CI(0.05, 0.69),P=0.02; SMD=1.17, 95%CI(0.56, 1.78),P=0.0002; SMD=2.34, 95%CI(0.16, 4.51),P=0.04]. With the increase of time, the more visual acuity were on joint group. CMT measured values in joint group were significant less than the control group on 1, 3, 6 months [SMD=-1.34,95%CI (-2.41, -0.28)，P=0.01; SMD=-1.36, 95%CI(-2.37, -0.34),P=0.009; SMD=-1.05, 95% CI (-1.34, -0.76),P＜0.00001].ConclusionRanibizumab joint grid photocoagulation therapy for the treatment of diabetic macular edema than ranibizumab or grid photocoagulation, less adverse reaction and no serious adverse reactions. It is worth to apply grid photocoagulation and generalization in treatment of diabetic macular edema.

ranibizumab; grid photocoagulation; macular edema; systematical review; randomized controlled trial

2017-06-05

程里礼，硕士，E-mail: chengnevergiveup@163.com

张 超，E-mail: zhangchao0803@126.com