药物超敏反应综合征的可疑药物及药物流行病学特征分析

徐 霄

(新汶矿业集团有限责任公司中心医院, 山东 新泰 271219)

药物超敏反应综合征的可疑药物及药物流行病学特征分析

徐 霄

(新汶矿业集团有限责任公司中心医院, 山东 新泰271219)

目的分析药物超敏反应综合征的可疑药物及药物流行病学特征。方法选取35例药物超敏反应综合征，回顾性收集并分析其临床资料，寻找可疑药物并分析其流行病学特征。结果①35例DHS关联性评价结果中，6例(17.14%)肯定(≥9分)，19例(54.29%)很可能(5～8分)，10例(28.57%)可能(4分)。大部分DHS与可疑药物间具有较强的关联性，可疑药物有别嘌呤片(21例，60.00%)，抗癫痫药(6例，17.14%)，抗结核药(5例，14.29%)，非甾体抗炎药(4例，11.43%)；病情转归方面，91.43%(32/35)的患者经过综合治疗后，病情均显著改善并出院，8.57%(3/35)的患者因多脏器功能衰竭而死亡。大部分DHS以发热或皮疹为首发症状，其次会伴有DHS的典型临床表现，如口腔、黏膜、生殖器损害、肝肾功能损害、淋巴结肿大、肺炎等。②DHS累及最多的器官为皮肤及其附件(30.60%)，其次是口眼系统(18.03%)、消化系统(13.66%)及神经系统(13.66%)，血液、免疫、泌尿及呼吸系统较少累及。结论当患者表现出高热、皮疹及内脏损害时，经普通抗感染治疗无效、且具有别嘌呤片、抗结核药、抗癫痫药等用药史，需高度警惕DHS。

药物超敏反应综合征； 可疑药物； 流行病学特征

药物超敏综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome , DHS)是一种急性全身性反应，以皮疹、发热、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多及多脏器受损为主要特征的严重综合症候群[1,2]。近年来，尽管临床工作者对DHS的认识逐渐加深，但是在实际临床工作中，其误诊率仍居高不下[3]。为了提高对该药源性疾病的更进一步认识，提高合理用药水平，并降低临床误诊率，为有效诊治提供科学依据，本研究对我院近5年的DHS进行回顾性临床分析，现将本研究的一般情况报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2011年1月至2016年1月我院诊治的严重药物不良反应为研究对象，主要诊断以DHS、发热、重症多型性红斑型药疹、剥脱性皮炎、肝功能损害等严重药物不良反应为主，并检索相关严重药品不良反应，回顾性分析原始报表及电子病历，将关联性不强的报表予以剔除。本研究共有35例符合DHS的诊断标准，其中男19例，女16例，发病年龄为18～55岁，平均(39.45±5.22)岁。患者入院后接受血常规、生化、B超、X线等检查，收集所有的一手资料及检查结果，总结分析DHS的临床表现及诊治结果。

1.2统计学方法:运用统计学软件SPSS21.0进行数据处理。本研究由研究员对原始报表及电子病例进行回顾性筛选，并将所有数据录入SPSS21.0中进行深入分析。

2 结 果

2.1药物超敏反应综合征可疑药物及临床表现:参考我国药物不良反应关联性评价标准及国际性Naranjo评分标准，本研究中35例DHS关联性评价结果中，6例(17.14%)肯定(≥9分)，19例(54.29%)很可能(5～8分)，10例(28.57%)可能(4分)。大部分DHS与可疑药物间具有较强的关联性，可疑药物有别嘌呤片20例，抗癫痫药6例，抗结核药5例，非甾体抗炎药4例；病情转归方面，91.43%(32/35)的患者经过综合治疗后，病情均显著改善并出院，8.57%(3/35)的患者因多脏器功能衰竭而死亡。大部分DHS以发热或皮疹为首发症状，其次会伴有DHS的典型临床表现，如口腔、黏膜、生殖器损害、肝肾功能损害、淋巴结肿大、肺炎等。35例DHS可疑药物及临床表现见表1。

表1 35例DHS可疑药物及临床表现

表2 35例DHS累及器官分布情况

2.235例DHS累及器官分布情况:DHS累及最多的器官为皮肤及其附件(30.60%)，其次是口眼系统(18.03%)、消化系统(13.66%)及神经系统(13.66%)，血液、免疫、泌尿及呼吸系统较少累及。见表2。

3 讨 论

药物超敏反应综合征(DHS)的治疗原则是尽可能减少与治疗无关的药物种类数目，并及时评估可能引发的严重脏器功能损害，目前，DHS的治疗主要采用糖皮质激素，并联合使用局部外用药及抗过敏药物[4,5]。治疗过程中，应注意合理用药，尤其是抗菌药物的应用需有确凿的感染证据，否则易引发多重过敏反应并加重肝肾功能损害[6,7]。若患者在治疗中出现肝肾功能损害，需给予护肝肾药物治疗，快速缓解患者病情，必要时进行血浆置换，防止进一步发展致使多器官功能衰竭，危害患者的生命安全[8]。

激素在治疗中，应遵循早期、足量使用的原则，若初始激素量不足，不但会延长治疗疗程，使病情迁延不愈，还会进一步增加激素的使用剂量，反而增加并发症的发生率，并同时联合强效抗应激性溃疡药物，并密切观察患者是否出现激素并发症[9]。对于病情及其严重的患者，控制病情可采用丙种球蛋白，一方面能迅速控制病情，减少激素的使用量，缩短住院时间；另一方面，可以充分的发挥免疫球蛋白的抗毒功效，防止感染的再发生。本研究中，3例患者因多脏器功能衰竭而死亡[10,11]。

本研究中，大部分DHS与可疑药物间具有较强的关联性，可疑药物有别嘌呤片(21例，60.00%)，抗癫痫药(6例，17.14%)，抗结核药(5例，14.29%)，非甾体抗炎药(4例，11.43%)；别嘌呤醇药物超敏反应综合征是由别嘌呤醇诱发的急性泛发性皮损，并伴有发热、淋巴结肿大、口眼红肿、肝肾多器官受累等特征的全身性严重药物不良反应[12]。别嘌呤是一种黄嘌呤类似物，别嘌呤的耐受性较好，不良反应较少，但是一旦发生超敏反应，其预后相当差。接受别嘌呤醇治疗患者中，约0.4%会发生超敏反应，其发病机制较复杂，涉及到免疫、药物代谢及蓄积、遗传、病毒感染等多种反应，别嘌呤醇超敏反应综合征的病死率高达25%[13]，因此，应对别嘌呤醇药物超敏反应引起高度重视。卡马西平，拉莫三嗪均是常用的抗癫痫药，除了用来治疗癫痫，还在精神疾病及三叉神经痛等的治疗中应用广泛，抗癫痫药引发的药物不良反应也具有较高的发生率，患者以发热、皮疹及内脏损害三联征为主要表现，一旦出现超敏反应，应立即停药观察，并进行对症治疗。抗结核药物不良反应的发现及处理始终是结核病临床工作的重点，由此类药物引发的药物超敏反应综合征较少见，但是由抗结核药物引发的DHS具有全身反应严重、潜伏期长、易反复、高死亡率的特点，极易被误诊，因此需高度警惕抗结核药物引发的DHS。

综上所述，当患者表现出高热、皮疹及内脏损害时，经普通抗感染治疗无效、且具有别嘌呤片、抗结核药、抗癫痫药等用药史，需高度警惕DHS，并要加强对易致DHS的药物流行病学知识的宣传，降低临床误诊率，提高诊治水平。

[1] 徐薇，杨菲菲，李邻峰.拉莫三嗪致药物超敏反应综合征病例分析[J].中国临床医生杂志,2017,45(1):117～118.

[2] Descamps V. Human herpesvirus 6 involvement in paediatric drug hypersensitivity syndrome[J].Br Dermatol,2015,172(4):858～859.

[3] Huo Z F, Chen C L, Liu P, et al. Analysis of related factors on effects of uterine artery embolization in the treatment of dysmenorrhea of adenomyosis and the construction and validation of prediction model[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2016,51(9):650～656.

[4] Ben-Said B, Arnaud-Butel S, Rozieres A, et al. Allergic delayed drug hypersensitivity is more frequently diagnosed in drug reaction, eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome than in exanthema induced by beta-lactam antibiotics[J].Dermatol Sci,2015,80(1):71～74.

[5] 赵琨，郑韩燕，刘琳，等.1例高龄女性别嘌呤醇致重症药疹患者的护理案例分析[J].实用临床医药杂志,2013,17(22):206～207.

[6] Wouters M M, Balemans D, Van Wanrooy S, et al. Histamine receptor H1-mediated sensitization of TRPV1 mediates visceral hypersensitivity and symptoms in patients with irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology,2016,150(4):875～887.

[7] 吴小梅，蔡颖，刘巍.抗结核药物致超敏反应综合征17例[J].四川医学,2015(11):1581～1583.

[8] Komatsu-Fujii T, Ohta M, Niihara H, et al. Usefulness of rapid measurement of serum thymus and activation-regulated chemokine level in diagnosing drug-induced hypersensitivity syndrome[J].Allergol Int,2015,64(4):388～389.

[9] Kinoshita Y, Saeki H, Asahina A, et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome in Japan in the past 10 years based on data from the relief system of the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency[J].Allergol Int,2017,66(2):363～365.

[10] 沈平，林元龙.17例别嘌呤醇所致药疹合并肾损害回顾性临床分析[J].实用临床医药杂志,2010,14(23):109.

[11] Hagihara M, Yamagishi Y, Hirai J, et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome by liposomal amphotericin-B: a case report[J].BMC Res Notes,2015,8:510.

[12] 刘毅. 抗癫痫类药物致药物超敏反应综合征的文献分析[J].现代药物与临床,2016,31(12):2064～2066.

[13] Kounis N G, Koniari I, Roumeliotis A, et al. Thrombotic responses to coronary stents, bioresorbable scaffolds and the Kounis hypersensitivity-associated acute thrombotic syndrome[J].Thorac Dis,2017,9(4):1155～1164.

AnalysisofEpidemiologicalCharacteristicsofSuspectedDrugandDrugHypersensitivitySyndrome

XUXiao

(TheCentralHospitalofXinwenMiningGroupCo.,LTD.Xintai,ShandongXintai271219,China)

Objective: To investigate the suspicious drugs and pharmacoepidemiologic features of drug-induced hypersensitivity syndrome (DHS).Methods35 cases of drug hypersensitivity syndrome were collected, clinical data were collected and analyzed retrospectively, suspicious drugs were finded and epidemiological characteristics were analyzed.Results① Of the 35 cases of DHS association results, 6 cases (17.14%) were confirmed (≥9 points), 19 cases (54.29%) were likely (5 to 8 points), 10 cases (28.57%) were possible (4 points). There was a strong correlation between most of the DHS and suspicious drugs, Suspicious drugs were purine tablets (20 cases，60.00%), antiepileptic drugs (6 cases，17.14%), anti-tuberculosis drugs (5 cases，14.29%), non-steroidal anti-inflammatory drugs (4 cases，11.43%); In terms of disease outcome, after a comprehensive treatment, 91.43% (32/35) of the patients' condition were significantly improved and they all discharged, 8.57% (3/35) of patients died due to multiple organ failure. Fever or rash was the first symptom of most DHS, followed by typical clinical manifestations of DHS, such as oral, mucous membrane, genital damage, liver and kidney function damage, lymphadenopathy, pneumonia and so on. ② The most involved organs by DHS was the skin and its accessories (30.60%), followed by oral system (18.03%), digestive system (13.66%) and nervous system (13.66%), blood, immune, urinary and respiratory system less involved.ConclusionDHS should be on the alert when the patient showed high fever, rash and visceral damage, the general anti-infective treatment is invalid, and they are with allopurine tablets, anti-TB drugs, antiepileptic drugs and other medication history.

Drug hypersensitivity syndrome; Suspicious drugs; Epidemiological characteristics

1006-6233(2017)11-1901-04

山东省重点研发计划项目，(编号：2015GSF119033)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.042