噻托溴铵联合沙美特罗替卡松对中重度稳定期COPD患者T淋巴细胞炎性因子的影响

孙 静， 许 亮

(1.枣庄矿业集团枣庄医院呼吸内科， 山东 枣庄 277100 2.浙江省温州市中心医院呼吸内科， 浙江 温州 214023)

噻托溴铵联合沙美特罗替卡松对中重度稳定期COPD患者T淋巴细胞炎性因子的影响

孙 静1， 许 亮2

(1.枣庄矿业集团枣庄医院呼吸内科， 山东 枣庄2771002.浙江省温州市中心医院呼吸内科， 浙江 温州214023)

目的探讨研究噻托溴铵联合沙美特罗替卡松对中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者炎性因子、T淋巴细胞的影响。方法选择2014年2月至2015年2月间于我院呼吸门诊科就诊的中重度稳定期COPD患者80例，将所有患者随机分为两组，其中对照组患者40例行常规吸氧、化痰止咳治疗，观察组患者40例在对照组治疗方法的基础上给予噻托溴铵联合沙美特罗替卡松进行治疗。对两组患者经过2周治疗的临床效果进行统计，并对比治疗前后血清炎性因子[白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]、血清中T淋巴细胞(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)以及肺功能(FEV1、FVC、FEV1/FVC)水平的变化。结果观察组患者临床疗效显著优于对照组患者(P<0.05)。两组患者治疗后IL-8、TNF-α值同治疗前相比显著降低(P<0.05)，观察组患者治疗后IL-8、TNF-α值显著低于对照组患者(P<0.05)。两组患者治疗后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴细胞较治疗前升高，而CD8+较治疗前下降(P<0.05)。观察组患者治疗后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴细胞同对照组相比较高，而CD8+相比较低(P<0.05)。两组患者经过2周的治疗后肺功能均有改善，且观察组患者改善优于对照组患者(P<0.05)。结论噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗中重度稳定期COPD患者能够有效的改善患者的肺功能，降低炎性因子水平，增强免疫能力。

噻托溴铵； 慢性阻塞性肺疾病； T淋巴细胞; 炎性因子

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床上一种常见的疾病，具有发病率高、致死率高的特点，呈进行性发展，并伴有肺和气道对有害气体和颗粒导致慢性炎症反应的增加[1]。COPD的发病机制目前还没有得到完全阐明，但有害气体刺激气道导致的持续性炎症反应是主要发病机制的观点已经得到了广泛的认同。大量的研究表明，T淋巴细胞亚群同COPD的发病存在一定的相关性，机体的免疫功能会由于COPD的反复发作而降低，而免疫功能的下降又会增加患者呼吸道感染的几率[2,3]。为研究噻托溴铵联合沙美特罗替卡松干预COPD的治疗情况，本研究对于我院呼吸门诊科接受噻托溴铵联合沙美特罗替卡松的中重度稳定期COPD患者的T细胞亚群变化、炎性因子水平以及肺功能改善情况进行了重点研究。

1 资料与方法

1.1一般资料:选择2014年2月至2015年12月间于我院呼吸门诊科就诊的中重度稳定期COPD患者80例，将所有患者随机分为两组。对照组患者40例，男性22例，女性18例，年龄56～79岁，平均(69.92±6.03)岁；病程1～18年，平均(8.63±5.22)年。观察组患者40例，男性23例，女性17例，年龄57～80岁，平均(68.87±6.23)岁；病程1～18年，平均(8.27±5.35)年。两组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入及排除标准:参照WHO和NHLBI于2011年公布的《COPD全球防治指南》中的诊断标准。纳入标准：①所有患者均符合中重度稳定期COPD的诊断标准，即FEV1%大于30%且小于80%，FEV1/FVC小于70%，其中中度58例，重度22例。②年龄56～80岁。③规律家庭氧疗。排除标准：①意识模糊、昏迷或者严重的呼吸困难需使用机械通气者；②其他疾病导致的呼吸困难；③精神疾病；④严重的肝肾功能衰竭；⑤患有免疫缺陷性疾病及3个月内使用免疫抑制剂者。

1.3治疗方案:对照组患者采取常规西医治疗方案，包括常规吸氧、化痰止咳等。观察组患者在采取常规西医常规治疗的基础上给予噻托溴铵粉雾剂(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20090279)18μg以及沙美特罗替卡松粉吸入剂(Glaxo Wellcome production，注册证号 H20090240)50/250μg进行治疗。治疗时间为12个月，并在治疗后第3、6个月进行随访。两组患者在治疗期间若病情出现加重，可给予适量沙丁胺醇气雾剂进行缓解。

1.4观察指标:采集两组患者治疗前后血清炎性因子[白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]、血清T淋巴细胞(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)以及测定肺功能(FEV1、FVC、FEV1/FVC)水平的变化。使用流式细胞仪对两组患者的血清T淋巴细胞进行采集和检测，并建立CD8+CD4-、CD4+CD8-、CD4-CD8-、CD4+CD8+散点图，计算CD4+/CD8+并对其表达情况进行分析[4,5]。与治疗前和治疗结束后取患者晨起空腹静脉血3mL，600g条件下离心5min，对其血清TNF-α、IL-8进行测定。使用Sigma ELISA试剂盒，按照使用说明书上的操作步骤对患者TNF-α、IL-8进行酶联免疫测定。使用日本捷斯特hi-801肺功能仪检测患者FEV1、FVC、FEV1/FVC。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后TNF-α、IL-8水平变化:两组患者治疗前的TNF-α、IL-8水平差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗后的TNF-α、IL-8水平均得到降低，其中对照组差异无统计学意义(P>0.05)，观察组差异具统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组患者TNF-α、IL-8水平同对照组患者相比下降明显(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后TNF-α、IL-8水平变化

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较#P<0.05

2.2两组患者治疗前后血清中T淋巴细胞比较：两组患者在接受治疗前的T细胞水平相近，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清中CD4+和CD4+/CD8+T淋巴细胞较治疗前升高，而CD8+T淋巴细胞较治疗前下降(P<0.05)。观察组患者治疗后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴细胞同对照组相比较高，而CD8+相比较低(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清中T淋巴细胞比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3两组患者治疗前后肺功能情况比较：两组患者治疗前后肺功能比较如表3所示。两组患者接受治疗前肺功能差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC较治疗前升高，其中对照组差异无统计学意义(P>0.05)，而观察组差异具统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC较对照组显著升高(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肺功能情况比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨 论

COPD确切的发病机制尚未研究透彻，目前普遍认为慢性炎症是COPD的主要发生和发展机制，肺功能下降是主要标志，其气流受限不完全可逆，并呈进行性发展[6]。有研究表明，炎性细胞因子TNF-α、IL-8始终贯穿于COPD患者的气道炎症之中，因此能够作为一种评价患者气道炎症严重程度的指标[7]。

COPD的炎症病变主要存在于肺实质和细支气管。由于成熟的T淋巴细胞表面会表达CD3+，因此可以通过检测CD3+来确定参与免疫应答的T淋巴细胞的总数[8]；按照T淋巴细胞表型的不同，将其分为CD4+和CD8+两大亚群。CD4+分子能够辅助B淋巴细胞产生抗体，诱导抑制T细胞功能，为辅助型T淋巴细胞；CD8+是抗肿瘤、抗感染细胞，其主要作用是灭杀靶抗原，且能够抑制B淋巴细胞产生抗体，为细胞毒性T淋巴细胞，但其数目过高会对机体造成损伤；CD4+和CD8+通过动态的平衡形成T淋巴细胞网络，而CD4+/CD8+是评价机体免疫细胞平衡的一种重要指标[9]。研究表明，COPD的发生和发展同T细胞亚群失常密切相关，患者肺功能同CD4+和CD8+呈负相关，而其气流受限程度也同T淋巴细胞浸润呈负相关。

COPD的发生发展过程中炎性因子起着重要的作用，TNF-α是一种由T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞分泌的炎性因子，能诱导中性粒细胞趋化，启动炎性反应、组织纤维化和血管生成，引起气道炎症和气道高反应性，从而促进COPD的发生[10]。IL-8是一种多功能炎性介质，可以促进炎性细胞趋化和调节血清中的相关炎性状态[11]。研究表明，在COPD加重期患者的血清中TNF-α、IL-8水平会升高。所以COPD患者的血清炎性因子水平能够作为一种间接反映病情严重程度的指标，为观察患者的疗效、监测患者病情、判断预后提供有力的支持[12]。

乙酰胆碱能够通过激动M胆碱受体，促使炎症介质的释放，从而导致炎症反应。噻托溴铵能够拮抗气道M3受体，进而阻断M胆碱受体诱导的炎症反应，起到扩张支气管的作用[13]。沙美特罗替卡松具有强大的扩张支气管的作用，且由于能够阻止中性粒细胞活化而兼存抗炎的效果。研究表明，两者联合应用用于治疗COPD，能够显著增加沙美特罗替卡松改善患者肺功能、生活质量和运动耐量的效果。

本研究联合使用噻托溴铵、沙美特罗替卡松用于治疗中重度稳定期COPD患者结果表明。观察组患者临床疗效显著优于对照组患者(P<0.05)。两组患者治疗后IL-8、TNF-α值同治疗前相比显著降低(P<0.05)，观察组患者治疗后IL-8、TNF-α值显著低于对照组患者(P<0.05)。两组患者治疗后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴细胞较治疗前升高，而CD8+较治疗前下降(P<0.05)。观察组患者治疗后血清中CD4+和T CD4+/CD8+淋巴细胞同对照组相比较高，而CD8+相比较低(P<0.05)。两组患者经过2周的治疗后肺功能均有改善，且观察组患者改善优于对照组患者(P<0.05)。说明噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗中重度稳定期COPD患者能够有效的改善患者的肺功能，降低炎性因子水平，增强免疫能力。

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EffectofTiotropiumcombinedwithShahMetteLoTikasononTlymphocyteandInflammatoryFactorsinpatientswithModeratetoSevereStableCOPD

SUNJing,XUMaozhen,RENMeijing,etal

(ZaozhuangMiningGroupHospitalinShandong,ShandongZaozhuang277100,China)

Objective: To investigate the effect of tiotropium and Shah Mette Lo Tikason on inflammatory factors and T lymphocytes in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsBetween February 2014 to February 2015 in our hospital respiratory outpatient department visits moderately severe plateau, 80 cases of COPD patients, all patients were randomly divided into two groups, the control group, 40 patients with routine western medicine treatment, the observation group 40 cases in the control group was given on the basis of the treatment. Consult for the occasional bromide combined salmeterol assigned for treatment. After 2 weeks treatment, and compared before and after treatment serum inflammatory factors [interleukin 8 (IL - 8) tumor necrosis factor alpha] (TNF alpha) in serum T lymphocytes (CD4 + CD8 +, CD4 + / CD8 +) and pulmonary function (FEV1, FVC FEV1 / FVC) level changes.ResultsThe clinical curative effect of observation group patients was significantly better than the control group patients (P < 0.05).Two groups after treatment in patients with IL - 8, TNF alpha value significantly reduced compared with before treatment (P < 0.05), the observation group after treatment in patients with IL - 8, TNF alpha value was significantly lower than the control group patients (P < 0.05).In the two groups after treatment in patients with serum CD4 + and CD4 + / CD8 + T lymphocytes was increased, the and falling CD8 + than before treatment (P < 0.05).Observation group of patients after treatment serum CD4 + and CD4 + / CD8 + T lymphocytes was higher than the control group, and CD8 + phase is lower (P < 0.05).Two groups of patients after two weeks of lung function were improved after treatment, improve is better than that of control group and observation group patients (P < 0.05).ConclusionThe seconds for the occasional bromide combined salmeterol calzone treatment period of COPD patients can effectively improve the patient's lung function, lower levels of inflammatory cytokines, enhance immunity.

Thiamethoxam bromide; Chronic obstructive pulmonary disease; T lymphocyte; Inflammatory factors

1006-6233(2017)11-1772-05

浙江省医药卫生一般研究计划，(编号：2015KYB365)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.004