血浆同型半胱氨酸与急性心肌梗死患者预后的相关性研究*

薛 焱,刘海润,杨子聪,曾 涛,刘 伶,许能文,施 莹△

(广西壮族自治区人民医院：1.心血管内科 530021；2.认知睡眠中心，南宁 530021)

血浆同型半胱氨酸与急性心肌梗死患者预后的相关性研究*

薛 焱1,刘海润2,杨子聪1,曾 涛1,刘 伶1,许能文1,施 莹1△

(广西壮族自治区人民医院：1.心血管内科 530021；2.认知睡眠中心，南宁 530021)

同型半胱氨酸；急性心肌梗死；主要心血管不良事件

急性心肌梗死(AMI)是指在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上发生的斑块破裂、急性血栓形成导致冠脉管腔堵塞，心肌持续缺血缺氧所致心肌坏死，具有很高的致死率、致残率，带来极大的社会卫生经济负担。同型半胱氨酸(Hcy)是一种具有硫醇基团的氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的一种重要中间产物，与人体抗氧化水平和甲基化水平直接相关。近年来一些来自临床和基础实验的研究提示Hcy在心脑血管疾病的发生、发展中扮演着重要的角色，是冠心病可能的独立危险因素之一，其水平与冠状动脉粥样硬化病变严重程度密切相关[1-2]。另一些研究则发现血浆高Hcy与无心肌梗死患者慢性心力衰竭进程密切相关，高Hcy水平患者的死因与心血管并发症密切相关[3-4]。因此，本研究连续纳入共326例AMI患者，收集研究对象的临床基线资料，对相关实验室指标进行检测，定期进行随访，平均随访时间(17.0±1.3)个月，记录主要心血管不良事件(MACE)，探讨不同血浆Hcy水平与AMI患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年3月至2014年12月在本院心内科住院治疗的AMI患者共326例，女77例(23.6%)，男249例(76.4%)，年龄34～85岁，平均(62.45±11.13)岁。入选标准为心肌损伤标志物升高超过正常参考值上限的99%可信区间，同时伴有以下情况至少1项：(1)体表心电图改变，相邻2个以上导联典型的ST-T改变或典型动态演变；新发的左束支传导阻滞；新出现的病理性Q波等；(2)具有典型的心肌梗死临床表现，如持续性胸痛等；(3)影像学检查提示存活心肌丧失或新发节段性室壁运动异常[5]。合并严重疾病如恶性肿瘤、严重的肝肾疾病、重症感染、休克、自身免疫疾病等均不予纳入研究，354例AMI患者中符合纳入、排除标准共326例，入组率为92.1%，本研究已通过广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1同型半胱氨酸(Hcy)及其他指标检测 所有研究对象在入院24 h内空腹采集肘静脉血检测相关生化指标，Hcy及相关实验室生化指标包括空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、N端B型脑钠钛前体(NT-Pro BNP)等均由本院医学检验科按标准流程进行检测。

1.2.2心脏彩色多普勒超声检查 所有研究对象均在入院24 h内进行心脏彩色多普勒超声检查(超声设备：GE ViVid E9，美国GE公司)，对左心室舒张末内径(LVEDD)、左心室收缩末内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(FS)、等相关指标进行测量，LVEF使用改良Simpson法测量，随访1年后，复查心脏超声多普勒，再次测量FS、LVEF等相关指标。

1.2.3临床基线资料收集 所有研究对象首次入院时详尽采集以下资料：性别、年龄、体质量、身高、体质量指数(BMI)、既往高血压病史、糖尿病史、心肌梗死病史、吸烟史、饮酒史、早发冠心病家族史等。

1.2.4定期随访 对所有研究对象进行随访，记录MACE包括再次心力衰竭入院治疗、再次心肌梗死、再发心绞痛、靶血管再次血运重建、死亡进行记录，记录患者用药情况[P2Y12受体拮抗剂、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、他汀类药物、β-受体阻滞剂等]，记录1年后心脏超声结果。

2 结 果

2.1一般资料比较 对Hcy水平与MACE发生率进行ROC曲线分析，结果提示Hcy水平为11.69 μmol/L时可能为AMI患者出现MACE的最佳预测值，线下面积0.741，敏感度79.2%，特异度61.6%(图1)。按最佳预测值将不同Hcy水平研究对象分为Hcy(H)组及Hcy(L)组，两组间NT-pro BNP水平差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

图1 Hcy水平与AMI患者发生MACE的ROC曲线分析

指标Hcy(L)组(n=145)Hcy(H)组(n=181)PHcy(x±s，μmol/L)9．07±1．8617．78±5．52<0．01性别(n/n，男/女)108/37141/400．096年龄(x±s，岁)61．08±10．7861．38±11．450．420LVEF(x±s，%)55．23±9．4850．79±10．680．029∗FS(x±s，%)29．22±5．325．56±4．330．040∗肌酐(x±s，μmol/h)92．34±50．3698．41±99．560．432体质量指数(x±s，kg/m2)20．31±11．6921．74±10．210．354NT⁃proBNP(x±s，pg/mL)501．46±118．351324．11±523．130．019TC(x±s，mmol/h)1．44±0．531．38±0．830．563LDL(x±s，mmol/h)2．47±1．233．28±1．180．001吸烟史[n(%)]81(55．9)99(54．7)0．720饮酒史[n(%)]58(40．0)68(37．6)0．849既往史[n(%)] 高血压84(57．9)126(69．6)0．031 糖尿病30(20．7)42(23．2)0．722冠心病家族史[n(%)]4(2．8)8(4．4)0．580出院服药情况[n(%)] 阿司匹林142(97．9)175(96．7)0．910 Beta⁃B121(83．4)140(77．3)0．581 他汀类药物141(97．2)179(98．9)0．761 ACEI/ARB101(69．7)129(71．3)0．699 氯吡格雷127(87．6)143(79．0)0．323

2.2Hcy水平与LVEF的相关性 所有研究对象入院24 h内进行心脏彩色多普勒超声检查，结果提示Hcy(L)组与Hcy(H)组间LVEF及FS存在显著性差异[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03;(29.22±5.30)%vs. (25.56±4.33)%,P=0.04]，随访1年后Hcy(H)组LVEF与基线相比明显降低[(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05]，且Hcy(H)组MACE发生风险明显高于Hcy(L)组，校正相关混杂因素后仍差异有统计学意义(P=0.048)，而Hcy(L)组LVEF、左室短轴缩短率(FS)与基线资料相比无明显差异[ (54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)%、(28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%，P>0.05] 。

2.3Hcy水平与MACE发生率的相关性 326例患者均行冠状动脉造影，其中292例患者(89.6%)接受冠状动脉腔内成形术(PTCA)，271例患者(83.1%)接受经皮冠状动脉支架植入术(PCI)，共5例患者(1.53%)到心外科接受冠状动脉旁路移植术(CABG)。对所有研究对象进行随访，平均随访时间(17.0±1.3)个月，共239例(73.31%)完成随访，失访率约为26.69%。随访期间Hcy(L)组与Hcy(H)组组间药物使用情况差异无统计学意义(P>0.05)：氯吡格雷(79.0%vs. 87.6%)，阿司匹林(96.7%vs. 97.9%)，ACEI/ARB(71.3%vs. 69.7%)，他汀类药物(98.9%vs. 97.2%)，Beta-受体阻滞剂(83.4%vs. 77.3%)。随访发现36例AMI患者出现MACE时[Hcy(L)组8例，Hcy(H)组28例]，校正了性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、早发冠心病家族史、高血压史、糖尿病史、Gensini评分、TC、LDL-C、用药史等因素后，COX回归HR显示Hcy(H)组发生MACE的风险较Hcy(L)组明显增加(HR95%可信区间：2.46(1.06～4.21)，P=0.048)。见表2、3，图3。

表2 AMI患者不同Hcy水平主要心血管不良事件发生率

表3 AMI患者 Hcy 水平与MACE发生风险的相关性[n(%)]

图3 AMI患者 Hcy 水平与MACE发生风险的相关性

3 讨 论

Hcy是一种具有硫醇基团的氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的一种重要中间产物，与人体抗氧化水平和甲基化水平直接相关。近年来一些来自临床和基础实验的研究提示Hcy在心脑血管疾病的发生、发展中扮演着重要的角色，是冠心病可能的独立危险因素之一，其水平与冠状动脉粥样硬化病变严重程度密切相关[1-2]。一项来自韩国的临床研究纳入了5 839例冠心病患者，进行了为期4年的随访，结果发现血浆高Hcy水平者较低Hcy水平者预后差，经过多元Cox回归模型对混杂因素进行校正后，这种差异仍然存在，提示高Hcy水平冠心病患者远期MACE发生风险明显升高[6]。Hassan等[7]的研究发现，当血浆Hcy超过13.5 μmol/L时，冠心病接受PCI患者远期发生全因死亡的风险明显增加，提示Hcy可能是冠心病患者PCI术后发生MACE的独立预测因子之一。与此同时，另一些研究得出了不一致的结果，一项Meta分析纳入了23项研究共48 175例冠心病患者，结果并未发现高Hcy水平冠心病的发病风险存在相关性，并且接受叶酸及B族维生素降Hcy治疗也并未降低心血管疾病高风险人群的发病风险[8-11]。因此，本研究共纳入了326例AMI患者，对相关实验室生化指标进行检测，并进行随访，记录MACE，探讨血浆Hcy水平与AMI患者预后的相关性。本研究对Hcy水平与MACE发生率进行ROC曲线分析，将研究对象分为Hcy(L)组及Hcy(H)组，结果提示，Hcy(L)组NT-proBNP水平、既往高血压病史的患者比例明显低于Hcy(H)组，LVEF明显高于Hcy(H)组，对研究对象进行随访后发现，随访1年后Hcy(L)组LVEF与FS较基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，而Hcy(H)组LVEF较基线资料显著降低，并且Hcy(H)组MACE的风险较Hcy(L)组明显增高，对相关混杂因素进行校正后仍差异有统计学意义(P=0.048)。一些研究发现，血浆Hcy水平与AMI患者急性期发生充血性心力衰竭的风险密切相关，并且与冠状动脉粥样硬化病变严重程度也明显相关。Schnyder等[12]的研究团队对冠心病接受PCI患者随访58周后发现血浆Hcy水平与全因病死率、心原性死亡、 靶血管再次血运重建发生率密切相关。Morita等[13]的研究则提示血浆Hcy水平与PCI患者发生支架内再狭窄也存在明显的相关性，提示血浆Hcy水平可能是冠心病患者尤其是接受PCI术患者远期预后的独立预测因子之一。本研究混杂因素进行了校正，结果发现，高Hcy水平的AMI患者远期发生MACE的风险仍明显高于低Hcy水平者，并且Hcy(H)组AMI患者左心室功能明显降低，预后较差，这可能与高Hcy水平导致血管内皮功能损伤、促进脂质斑块形成、增加氧自由基形成、抑制血管舒张因子的形成和释放、促进血小板黏附及聚集从而引起血栓生成等机制密切相关。

综上所述，AMI合并血浆高Hcy水平患者发生远期MACE风险较血浆低Hcy水平者明显增加，预后较差，提示血浆高Hcy水平是AMI患者预后不良可能的独立预测因子之一，但其在AMI发生、发展中的作用机制及Hcy干预治疗能否改善AMI患者预后仍有待进一步研究。

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Studyoncorrelationbetweenplasmahomocysteinelevelandprognosisinpatientswithacutemyocardialinfarction*

XueYan1,LiuHairun2,YangZicong1,ZengTao1,LiuLing1,XuNengwen1,ShiYing1△

(1.DepartmentofCardiology;2.CognitionandSleepCenter,GuangxiZhuangAutonomousRegionPeoplesHospital,Nanning,Guangxi530021,China)

homocysteine;acute myocardial infarction;MACE

目的探讨血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平与急性心肌梗死(AMI)患者远期发生主要心血管不良事件(MACE)的相关性。方法连续纳入2012年3月至2014年12月该院心血管内科住院治疗的AMI患者共326例，Hcy等实验室生化指标均由医院医学检验科按标准流程进行检测。对Hcy水平与MACE发生率进行ROC曲线分析，按Cut-off值11.69 μmol/L将研究对象分为Hcy(L)组及Hcy(H)组，收集研究对象的临床基线资料，并定期随访，记录MACE。结果Hcy(L)组血浆N端B型脑钠钛前体(NT-pro BNP)水平明显低于Hcy(H)组[(501.46±118.35)pg/mLvs. (1 324.11±523.13)pg/mL,P=0.02]，而左心室射血分数(LVEF)则明显高于Hcy(H)组[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03]。随访1年后Hcy(H)组LVEF与基线相比明显降低[(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05]，且Hcy(H)组MACE发生风险明显高于Hcy(L)组，校正相关混杂因素后仍差异有统计学意义(P=0.048)，而Hcy(L)组LVEF、左心室短轴缩短率(FS)与基线资料相比无明显差异[(54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)% 、 (28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%，P>0.05]。结论AMI合并高血浆Hcy水平患者发生远期MACE风险较低血浆Hcy水平者明显增加，预后较差，提示血浆高Hcy水平是AMI患者预后不良可能的独立预测因子之一，但其在AMI发生、发展中的作用机制及Hcy干预治疗能否改善AMI患者预后仍有待进一步研究。

R542.2+2

A

1671-8348(2017)31-4342-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.007

广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题(Z2014213)；广西壮族自治区重大科技攻关课题(桂科攻14124003-9)。

薛焱(1992-)，住院医师，硕士，主要从事介入心脏病学方面的研究。△

，Email：723400749@qq.com。

ObjectiveTo investigate the correlation between plasma homocysteine(Hcy) and long term occurrence of main adverse cardiac events(MACE) in the patients with acute myocardial infarction(AMI).MethodsA total of 326 inpatients with AMI in the cardiology department of this hospital from Mar.2012 to Dec. 2014 were continuously included.The related laboratory biochemical indicators such as Hcy were detected according to the standard flow process by the hospital clinical laboratory department.The Hcy level and MACE occurrence rate were performed the receiver operating characteristic(ROC) curve analysis.The research subjects were divided into the Hcy(L) group and Hcy(H) group according to the cut-off value 11.69 μmol/L.The base line data of all subjects were collected and the follow up was conducted for recording MACE.ResultsThe plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-ProBNP) level in the Hcy(L) group was significantly lower than that in the Hcy(H) group[(501.46±118.35)pg/mLvs. (1 324.11±523.13)pg/mL,P=0.02],while the left ventricular ejection fraction(LVEF) was significantly higher than that in the Hcy(H) group[(55.23±9.48)%vs. (50.79±10.68)%,P=0.03].After 1-year follow up,LVEF in the Hcy(H) group was significantly decreased compared with the base line [(45.32±10.18)%vs. (50.79±10.68)%，P<0.05],moreover the MACE occurrence risk in the Hcy(H) group was significantly higher than that in the Hcy(L) group,the difference after correcting the related confounding factors had statistical significance (P=0.048),but LVEF and minor axis shortening rate of left ventricle(FS) in the Hcy(L) group had no obvious difference compared with the base line data[ (54.43±10.68)%vs. (55.23±9.48)%,(28.56±6.21)%vs. (29.22±5.30)%,P>0.05].ConclusionThe risk of long term MACE occurrence in the patients with AMI complicating plasma high Hcy level is obviously increased compared with that in the patients with plasma low Hcy level and the prognosis is poor,prompting that plasma high Hcy level is one of possible independent predicting factors for poor prognosis in the patients with AMI.But its action mechanism and whether the Hcy interventional therapy improving prognosis of AMI patients still need to further study.

2017-04-20

2017-07-08)