浅论可提高硝苯地平片溶出度的方法

2017-12-05徐孝琦徐孝玮

当代医药论丛 2017年10期

关键词：溶出度回归方程硝苯地平

徐孝琦，徐孝玮

（1.江苏省高邮市第二人民医院，江苏高邮 225600；2.江苏省高邮市界首卫生院，江苏高邮 225600）

·药物与临床·

浅论可提高硝苯地平片溶出度的方法

徐孝琦，徐孝玮

（1.江苏省高邮市第二人民医院，江苏高邮 225600；2.江苏省高邮市界首卫生院，江苏高邮 225600）

目的：探讨可提高硝苯地平片溶出度的方法，并考查其稳定性。方法：采用均匀实验设计方法筛选写有硝苯地平片的处方，使用正交实验设计优化硝苯地平片的制备工艺，使用初均速法替代经典恒温法进行稳定性实验。结果：本次实验的所有结果均完全符合并超过Ch.P2010 标准。结论：对硝苯地平片进行崩解剂内加和原料药微粉化处理可显著提高其溶出度。

硝苯地平片；溶出度；处方；工艺；稳定性实验

硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂。此药在进入人体后，可选择性地抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞，影响钙离子在心肌细胞内的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内向细胞外的释放，而且不会影响血浆钙离子的浓度，因此具有很强的降血压和保护心脏的作用。药理学研究发现，硝苯地平片剂的溶出度偏高。如果将其长时间保存在湿度大、温度高的环境中，或将其暴晒在阳光下，就会使其有效成分快速分解，从而影响其药效。而解决这一问题的关键是提高硝苯地平片的溶出度。在本次实验中，笔者对硝苯地平片进行崩解剂内加和原料药微粉化处理，有效地提高了其溶出度。现将本次实验的过程和结果报告如下：

1 实验药品与仪器

1.1 主要材料

本次研究使用的材料为硝苯地平片(由常州康普药业有限公司生产,批号：1409030) 、硝苯地平对照品(中检所提供)。

1.2 主要仪器

紫外分光光度计、SZ2301 数字照度计、501 型超级恒温器(上海市实验仪器总厂) 、单冲压片机、光照箱、ZS-800型振荡筛、QYF260A气流粉碎机、HLSG-6型湿法混合颗粒机、CT-C-II型热风循环烘箱、RCZ一5A型智能药物溶出仪、高效液相色谱仪。

2 通过均匀实验设计优选处方

2.1 因素的确定

通过理论分析和资料查证，并结合生产实践经验，确定影响硝苯地平片溶出度的因素。因素A：预胶化淀粉的用量（填充剂）；因素B：CMS-Na的用量（崩解剂）；因素C：浓度为30%的乙醇用量（粘合剂）；因素D：吐温-80的用量(表面活性剂)。详情见表1。

表1 因素水平表

2.2 选择适当的均匀表

根据因素和水平表，参照相关资料[1]，选择U7（76）均匀表。然后根据使用表的规定，选取其中1、2、3、6列，组成U7（76）。将A、B、C、D四个因素的各个水平分别放在U7（74）表相应的列上，并安排好实验方案。详情见表2

表2 实验方案及溶出度测定的结果

2.3 制备方法

2.3.1 制粒称取处方量的硝苯地平及适量的预胶化淀粉、糊精和CMS-Na进行原辅料预处理。用递加稀释法将上述材料混匀,然后将其加入到HLSG-6型湿法混合颗粒机中,用Ⅰ档速度进行干搅。按处方量称取聚吐温-80，将其与适量的浓度为30%的乙醇溶液混合均匀。分2次将此混合液加入到HLSG-6型湿法混合颗粒机中，用Ⅱ档速度进行搅拌和制粒。制成的颗粒应松紧适宜、色泽均匀、质地柔软。

2.3.2 干燥用18目的尼龙网对制成的颗粒进行过滤。打开CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱，开鼓风，将其温度设定为45℃，将其蒸汽压控制在0.2～0.4 MPa之间，然后对过滤后的颗粒进行干燥处理。在进行干燥处理的过程中，温度不可超过50 ℃，应每隔2～2.5 h翻箱一次，干燥的整个时间为3.5 h。待颗粒完全干燥后，关闭蒸汽阀，继续用鼓风机对颗粒吹25～35 min，然后按照从下至上的顺序取出干燥颗粒。

2.3.3 其他用16目的尼龙筛对干燥后的颗粒进行过滤。向过虑后的颗粒中加入处方量的CMS-Na、硬脂酸镁，混合均匀。在单冲压片机上用Ф5.5 mm的深元冲进行压片。测定试片的溶出度，将数据表（见表2）中的数据输入计算机，用UST4.0软件对数据进行分析处理。结合实践经验和专业知识，参照表2，得出最佳处方为：A4B4C5D4。即预胶化淀粉为10 kg；CMS-Na内加0.5 kg、外加0.5 kg；浓度为30%的乙醇用量为8.0 kg；吐温-80的用量为 0.25kg。

3 正交设计优化生产工艺

3.1 影响药物溶出度的相关指标

1、2、3的原料粉碎粒径分别为高效粉碎机(130 μm)、万能粉碎机(80 μm)和气流粉碎机(10μm)。详情见 3。

表3 影响药物溶出度的相关指标

3.2 进行正交实验

按L9正交实验表进行实验，对样品60 min的溶出度进行综合评分及分析。结果显示，最优的生产工艺为A3B2C3, 原料粉碎粒径为气流粉碎机(10 μm)；湿搅的时间为200 s；整粒筛网为16目。详情见表3和表4。

表4 正交实验表

4 稳定性实验

本次实验参照有关文献[1-2]，采用初均速法和白炽灯光照射法, 研究不同温度和不同光照量照射后硝苯平片有效成分含量的变化情况，并依法用回归方程计算药物的有效期。

4.1 进行光照射实验

用功率为300 W和500 W的白炽灯（共800 W，电源经电子交流稳压器稳压）共同作为光源。将供试品置于光箱内距光源约0.136 m处，使用风扇进行降温处理,使供试品的保存温度不超过35 ℃。在样品处测定照度E为3130 Lx, 记录光照的时间t，计算光照量Et。间隔一定的时间后进行取样, 测定供试品中有效成分的含量。同时，将照度计置于纸盒内测定纸盒内的照度为11 Lx。结果显示, 硝苯地平片在光照实验中的含量变化服从零级反应规律C= C0-K (Et)。用相对含量C 和对光照量Et 作为回归量可得出直线回归方程。进行光照射实验的回归方程为：C = 11010-11508×1025Et,r = 0.9924。根据回归方程计算得出，在11 Lx环境中，硝苯地平片有效成分含量下降至相对含量的90%所需的时间为27 d。本次实验说明，硝苯地平对光极度敏感, 遇光易发生分解。详情见表5。

表5 硝苯地平片在光照下其有效成分的含量

4.2 进行热稳定性实验

取供试品置于超级恒温器中, 分别选择60、65、70、75、80、85、90 七个加速温度, 取供试品的时间分别为10、9、8、7、6、5、4 h,。在取出供试品后立即对其进行冷却，以终止其热反应，然后依法测定其有效成分的含量。进行热稳定性实验的回归方程为log100- C/T= 5.5541- 2412.9 *1/T, r =0.9435。本次研究的结果显示，硝苯地平片在高温环境下易发生分解。详情见表6。

表6 硝苯地平在不同温度下有效成分含量的变化

5 方法验证[3]

5.1 进行线性关系验证

精密称取硝苯地平对照品约50 mg。将其置于50 ml的量瓶中，并向瓶中加入甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取2 ml、4 ml、6 ml、8 ml、10 ml、15 ml、20 m1的对照品稀释液，将其分别置于100 ml的量瓶中，向其中加入流动相稀释至刻度，摇匀。在多种色谱条件下对所有对照品稀释液进行进样,然后记录其色谱图(详情见图1，A)。用峰面积Y对浓度C(g/L)进行线性回归处理，得到的回归方程为：Y=68078x+27180，r=0.9999。这说明，硝苯地平在(0.020～0.200g/L )的范围内其线性关系良好。

图1 硝苯地平的HPLC色谱

5.2 进行回收率验证

取已知含量的本品细粉适量(约相当于10 mg的硝苯地平)共3份。将其分别置于50ml的量瓶中，然后分别向每个量瓶中精密加入硝苯地平对照品l0 mg、l5 mg、20 mg，再向其中加入适量的甲醇并稀释至刻度，摇匀，过滤。分别精密量取过滤液5 ml，将其分别置于25 ml的量瓶中，加入流动相至刻度，按样品测定方法对其进行测定。结果显示，高、中、低3个浓度的本品其回收率分别为99.6%、98.9%、100% ，其RSD 分别为O.42% 、0.54% 、0.35%。这说明，本次实验的回收率良好。

5.3 进行精密度验证

取同一对照品溶液(每1 ml中含0.1 mg的硝苯地平)，对其进行重复进样，然后测定其峰面积为0.56%。这说明，本次实验的精密度良好。

6 实验中的注意事项

1）原料药微粉可以显著提高药物的溶出度，但会增加药物的比表面积，改变其堆密度和休止角，降低其流动性。故应严格控制原料药微粉的使用量。2）实验湿搅的时间若过长，会影响药物的溶出；实验湿搅的时间若过短，会影响药物的硬度和脆碎度。因此，实验时应严格设定湿搅的时间。3）吐温-80可降低硝苯地平原辅料的接触角，进而改善其溶出度。故在实验中应使用吐温-80作为加湿剂。4）可使用预胶化淀粉代替普通淀粉，从而增加样品的润滑性、流动性和可压性，显著降低片剂的硬度。5）由于外加CMS-Na可以使硝苯地平片快速崩解成微小的颗粒，内加CMS-Na可使硝苯地平的小颗粒继续快速分散。因此，实验中应向样品溶液中添加适量的CMS-Na。