黄体酮对急性重型颅脑损伤患者血清标志物、颅内压和预后的影响

吴杰，蒋达锦，李严，陈君，王晨秋

黄体酮对急性重型颅脑损伤患者血清标志物、颅内压和预后的影响

吴杰，蒋达锦，李严，陈君，王晨秋

黄体酮；颅脑损伤；白细胞介素-1β；S100B；颅内压

许多实验研究证实黄体酮具有神经保护、减轻脑水肿、改善颅脑损伤预后的作用[1]。但对于黄体酮治疗急性重型颅脑损伤（acute severe traumatic brain injury,asTBI）的作用和机制尚不完全清楚。本研究观察应用黄体酮治疗的asTBI患者的血清白介素（IL）-1β、S100B浓度及颅内压（intracranial pressure，ICP）和预后，以探讨黄体酮对asTBI的治疗效果及机制。

2013年10月1日至2016年12月31日苏州明基医院神经外科收治的asTBI患者83例，均符合以下入选标准：①男性；②年龄16～70岁；③受伤至入院时间＜6 h；④重型颅脑损伤[格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分 ≤8分]，头颅CT证实有脑挫伤、蛛网膜下腔出血、脑内血肿等一种或几种病理征象；⑤排除复合伤、伤后低氧血症、低血压、肝肾功能异常，及伤前严重器质性疾病者。用随机数字表法按入院先后将83例患者分为治疗组43例和对照组40例。治疗组中，年龄18～70岁，平均（41.0±16.0）岁；致伤原因：车祸25例，高处坠落伤8例，打击伤8例，其他伤2例。对照组中，年龄20～69岁，平均（42.6±16.4）岁；致伤原因：车祸29例，高处坠落伤6例，打击伤4例，其他伤1例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。本研究项目通过我院医学伦理委员会审核批准，入选患者或其家属均签订知情同意书。

2组患者均根据颅脑外伤病情行必要的神经外科处理及常规药物治疗，如入院后行脑室前角穿刺ICP监测（持续7 d，同时可外引流脑脊液），常规脱水降颅压、处理并发症、观察记录生命体征等治疗，有手术指征者行手术治疗，治疗组和对照组行开颅手术分别有31例和29例，术后有颅骨缺损者在术后2～5个月行颅骨修补术。治疗组在上述治疗基础上，加用黄体酮1.0 mg／(kg·d)静脉滴注，连用 5 d。观察指标：①血清IL-1β及S100B浓度：分别于入院时和伤后第1、5天抽取2组患者静脉血5 mL，离心分离血清保存于-70℃冰箱，采用ELISA法检测，IL-1β试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所，S100B试剂盒购自加拿大BIOWEN公司。②ICP：监测入院时和伤后7 d内2组患者ICP。③GCS评分及预后：记录入院时和伤后7 d内2组患者GCS评分，并且于伤后6个月时电话和门诊随访，用格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）评定预后，分为死亡（1分）、植物状态（2分）、重度残疾（3分）、中度残疾（4分）和良好（5分）；GOS评分1～3分为预后不良，4～5分为预后良好。④不良反应：观察治疗及至伤后6个月随访时治疗组的不良反应。采用SPSS 13.0分析数据。计量资料用（±s）表示，采用t检验或t＇检验。计数资料用率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2组入院时血清IL-1β、S100B浓度差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗组伤后第1、5天血清IL-1β、S100B浓度显著低于对照组（均P＜0.05），见表1。2组入院时ICP差异无统计学意义（P＞0.05）；伤后第3～7天，治疗组ICP显著低于对照组（均P＜0.05），见表2。2组入院时GCS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；伤后第5～7天，治疗组GCS评分显著高于对照组（均P＜0.05）；伤后6个月时，治疗组预后良好率显著高于对照组（χ2=4.31，P＜0.05），见表3、4。治疗组在黄体酮治疗期间均未出现明显不良反应，无终止治疗者；随访时亦未见相关不良反应及并发症。

表1 2组患者血清IL-1β、S100B浓度比较(±s)

表1 2组患者血清IL-1β、S100B浓度比较(±s)

注：与对照组比较，①P＜0.05

组别 例数I L-1 β（n g/L）入院时 伤后第1天 伤后第5天对照组治疗组4 0 4 3 3.5 9±1.6 4 3.7 3±1.5 2 5.8 3±2.0 2 4.0 4±2.7 1①6.3 9±2.4 9 5.2 7±2.4 3①组别S 1 0 0 B（μ g/L）对照组治疗组入院时1.1 4±0.2 1 1.0 6±0.3 2伤后第1天1.4 6±0.3 8 1.1 5±0.4 5①伤后第5天1.6 7±0.2 3 0.7 1±0.1 9①

表2 2组患者ICP比较(mmHg，±s)

表2 2组患者ICP比较(mmHg，±s)

注：与对照组比较，①P＜0.05

组别对照组治疗组例数4 0 4 3入院时2 9.8±4.2 3 0.1±3.8伤后第1天2 2.3±4.1 2 0.6±5.7组别对照组治疗组伤后第2天2 6.1±5.0 2 4.8±4.4伤后第3天3 0.5±3.4 2 6.8±4.4①伤后第4天3 1.8±4.6 2 8.5±3.8①组别对照组治疗组伤后第5天3 2.7±5.2 2 9.4±3.6①伤后第6天3 1.4±3.8 2 8.6±5.4①伤后第7天2 9.7±3.5 2 6.2±5.2①

表3 2组患者GCS评分比较(分，±s)

表3 2组患者GCS评分比较(分，±s)

注：与对照组比较，①P＜0.05

组别对照组治疗组例数40 43入院时6.2±1.4 6.1±1.6伤后第1天7.2±2.8 8.0±2.6组别对照组治疗组伤后第2天6.9±2.3 7.7±2.7伤后第3天7.2±2.7 7.9±1.9伤后第4天7.8±2.3 8.2±3.3组别对照组治疗组伤后第7天8.9±3.1 10.6±2.2①伤后第5天8.2±3.5 9.8±2.9①伤后第6天8.5±2.9 10.2±2.5①

表4 2组患者预后比较（例）

外伤性脑损伤可引起急性炎症反应，炎症级联反应引起神经元赖以存在的环境变化，神经元变性，加重脑水肿及神经元损伤等[2]。IL-1是由单核细胞产生的多肽，有IL-1α和IL-1β2种异构体[3]。赵卫海等[4]研究发现，血清IL-1水平与急性颅脑损伤严重程度正相关。Yan等[5]研究表明，颅脑损伤后IL-1β广泛参与脑组织破坏、水肿形成等病理过程。

在哺乳动物,S100B主要分布于中枢神经系统星形胶质细胞，被认为是神经胶质的标记蛋白。实验证实颅脑损伤后常伴机械性脑细胞破坏和血脑屏障损害，从而使S100B进入血液循环[6]。因此，外周血S100B浓度可反映脑损害严重程度。S100B同其他神经组织生化标志物如神经元特异性烯醇化酶、髓鞘碱性蛋白等相比，具有更高特异性和敏感性[7]。检测患者血清S100B浓度有助于判断神经组织病变程度、治疗效果及预后等[8]。Rothoerl等[9]报道血清S100B浓度在伤后15 min即至峰值10.0µg/L ，6 h下降到1.14µg/L，12 h后降至0.5µg/L以下，具有很强时间依赖性。故血清S100B水平持续升高多由继发性颅脑损伤引起。

本研究观察到asTBI患者血清IL-1β和S100B浓度持续升高，伴ICP升高，在伤后第5天左右达到顶峰，表明asTBI患者伤后有炎症反应和继发性颅脑损伤的持续存在。

作为神经甾体的一员,黄体酮广泛存在于神经系统。动物试验表明，脑损伤后迅速给予黄体酮能抑制脑肿胀，防止神经细胞死亡，促进脑功能恢复。Pan等[10]报道黄体酮可降低大鼠创伤性脑损伤后炎症因子核转录因子KB(NF-KB)p65、TNF-α的表达和减轻脑水肿。黄体酮已被证明可减轻脑外伤后血管源性和细胞毒性水肿，Wright等[11]发现脑外伤模型大鼠血清黄体酮水平与伤后脑水肿程度呈负相关。在临床试验方面，Stein等[12]报道，82例接受黄体酮治疗的脑外伤患者，在治疗后3、6个月时GOS评定显示预后明显好于对照组，并且没有发现不良反应和并发症。黄体酮对asTBI的神经保护机制主要有[13，14]：①减轻脑水肿；②降低脂质过氧化和氧化应激；③调节细胞因子；④减少细胞凋亡和促进DNA修复；⑤上调γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体；⑥修复神经髓鞘。

本研究选择男性asTBI患者，以随机数字表法设计了100例（治疗组和对照组各50例）病例，排除放弃治疗和资料不全等病例后，最后83例病例纳入统计（治疗组43例，对照组40例）。研究结果显示，黄体酮治疗可降低asTBI患者伤后第1、5天血清IL-1β和S100B浓度及伤后第3～7天ICP；提高伤后第5～7天GCS评分；显著改善伤后6个月时预后。我们认为应用黄体酮可抑制脑组织炎症反应，降低IL-1β等炎性标志物，减轻asTBI后脑水肿程度和持续时间，降低ICP，减少继发性脑损伤，降低脑损伤标志物S100B的浓度，改善预后。但在临床广泛推广黄体酮治疗asTBI还需要进一步研究和探索，其是否有远期不良反应和并发症还需长期随访观察。

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R741；R651.15

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.038

苏州明基医院神经外科江苏 苏州 215000

2017-01-19

蒋达锦jiangdajing73-1009@163.com

（本文编辑：雷琪）