脑源性神经营养因子对重症抑郁及其认知功能障碍的影响

郭俊慧，王高华，朱志先，刘忠纯，舒畅，肖玲，代洪

脑源性神经营养因子对重症抑郁及其认知功能障碍的影响

郭俊慧a，王高华a，朱志先a，刘忠纯a，舒畅a，肖玲a，代洪b

目的：探讨脑源性神经营养因子（BDNF）对重症抑郁患者抑郁症状及认知功能障碍的影响。方法：发作期重症抑郁患者111例为患者组，健康志愿者35例为对照组。分别采用自制的一般情况调查表、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）-17和STROOP色词测验、言语流畅测验、逻辑记忆和视觉再生测验等工具评估一般情况、抑郁程度和认知功能。采集静脉血，抽提DNA，使用连接酶检测反应检测rs6265位点上的基因型，并检测血清BDNF水平。结果：患者组BDNF血清浓度低于对照组（P＜0.05），患者组BDNF血清浓度与HAMD得分呈显著负相关（P＜0.05），但与神经心理测验成绩无显著相关（P＞0.05）。患者组按rs6265基因型分为AA、AG和GG3亚组，各亚组间神经心理测验成绩差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：血清BDNF水平与抑郁症状严重程度相关，对抑郁症患者认知功能无影响。

脑源性神经营养因子；抑郁症；执行功能：注意：记忆

研究认为重症抑郁患者存在认知功能障碍，主要表现在执行功能、注意和记忆等方面。认知功能障碍与抑郁症状的严重程度并不平行，在抑郁症缓解期患者仍然存留部分认知功能障碍。这表明抑郁症的认知功能障碍可能是独立于抑郁症状而存在的。抑郁症患者的认知功能缺陷与劳动力丧失、社会适应不良、抗抑郁药疗效差和对心理治疗反应弱有关，并且与抑郁症的预后相关[1]。

脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）主要分布在海马和皮质，多项研究认为它在抑郁症发病机制中起到了重要作用[2]，它对学习和记忆的影响也在动物研究中得到证实。人类研究主要通过BDNF基因多态性及血清BDNF水平进行，最受关注的一个位点是rs6265，编码66位缬氨酸（Val）的密码子GUG突变成编码蛋氨酸（Met）的密码子AUG。在精神卫生领域中，BDNF对抑郁症的研究较少，且结论不一。故本文拟探讨BDNF对抑郁症状和抑郁症患者认知功能障碍的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月至2011年8月在武汉大学人民医院精神科门诊和病房收集的发作期重症抑郁患者111例为患者组，男49例，女62例；年龄（32±12）岁。入组标准：年龄18～65岁；使用临床结构式访谈问卷SCID，按《诊断与统计手册：精神障碍》-IV（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-IV）诊断标准符合重症抑郁的诊断；17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）得分≥17分。排除标准：双相情感障碍、强迫障碍、物质滥用和依赖、脑器质性疾病、严重躯体疾病、色盲、孕妇和哺乳期妇女。选择同期武汉大学人民医院精神卫生中心职工志愿者35例为对照组，男14例，女21例；年龄（31±9）岁，无精神疾病既往史和家族史。2组性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究获得武汉大学人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

自制一般情况调查表，搜集一般人口学资料、病程、抑郁发作次数。采用HAMD-17评估抑郁程度。使用STROOP色词测验、言语流畅测验、逻辑记忆和视觉再生测验，评估患者认知功能的3个方面：选择性注意、执行功能和即时记忆。普通管和EDTA抗凝管各采集受试者静脉血3 mL，静置30 min取上清液，2000 r/min离心10 min后分离血细胞，置于-80℃冰箱保存。使用Quantikine ELISA Human BDNF试剂盒检测血清BDNF水平。采用AXYGEN公司的AxyPrep-96全血基因组DNA试剂盒抽提DNA，连接酶检测反应检测rs6265位点基因型。

1.3 统计学处理

2 结果

患者组各神经心理测验成绩及BDNF血清浓度均低于对照组（P＜0.05），见表1。

患者组BDNF血清浓度与HAMD得分、Stroop-c任务、Stroop-cw任务、言语流畅、逻辑记忆和视觉再生的相关系数r分别为-0.241、0.034、-0.039、-0.019、0.038和0.019。BDNF血清浓度与HAMD得分呈显著负相关（P＜0.05），与各神经心理测验成绩均无显著相关（P＞0.05）。

根据基因型检测结果，将患者组分3个亚组。AA亚组25例，男11例，女14例，平均年龄（34±12）岁；受教育年限为初中7例（28%），高中12例（48%），大学及以上6例（24%）。AG亚组58例，男25例，女33例，平均年龄（32±12）岁；受教育年限为初中17例（29%），高中25例（43%），大学及以上16例（27%）。GG亚组28例，男12例，女16例，平均年龄（30±13）岁；受教育年限为初中9例（32%），高中12例（43%），大学及以上7例（15%）。3亚组性别比、年龄和受教育年限差异无统计学意义（χ2=0.084，F=0.568，0.497，均P＞0.05）。神经心理测验结果显示，各亚组间得分差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 2组认知功能和血清BDNF水平的比较（±s）

表1 2组认知功能和血清BDNF水平的比较（±s）

注：与对照组比较，①P＜0.05，②P＜0.01。Stroop-c：Stroop色词测验的颜色任务；Stroop-cw：Stroop色词测验的色--词任务

组别 例数对照组患者组t/χ2/z值35 111 Stroop-C/分54.94±11.64 70.47±17.06②5.467 Stroop-CW/分100.06±24.00 71.25±25.67②5.312言语流畅/分24.14±4.12 16.42±5.01②5.008逻辑记忆(即时)/分14.30±2.60 10.07±4.14②5.974视觉再生(即时)/分12.17±2.22 10.15±3.18①3.233 BDNF/ng/mL 29.60±8.44 18.99±7.91②5.996

表2 3亚组间神经心理测验成绩比较（±s）

表2 3亚组间神经心理测验成绩比较（±s）

注：Stroop-c：Stroop色词测验的颜色任务；Stroop-cw：Stroop色词测验的色--词任务

组别AA亚组AG亚组GG亚组t/χ2/z值例数25 58 28 Stroop-C/分65.29±14.02 71.79±22.81 73.55±23.76 0.661 Stroop-CW/分71.79±25.23 75.90±25.94 71.68±28.79 0.195言语流畅/分15.36±7.17 17.37±4.59 15.32±4.64 1.230逻辑记忆(即时)/分9.46±4.36 9.38±4.78 9.95±3.95 0.138视觉再生(即时)/分10.21±3.17 10.17±3.39 9.86±3.56 0.065

3 讨论

近年来，越来越多的研究发现即使在抑郁症的恢复期，患者的认知功能仍低于正常水平[3]。一些纵向研究也提示抑郁症患者执行功能和选择性注意功能差于健康组[4,5]。这提示抑郁症认知功能的改变与抑郁症状并不同步，认知功能缺陷并不仅仅是伴随着抑郁症状的一个现象，而更可能是抑郁症患者脑功能或结构改变的一个表现，其机制也可能不同。

本研究发现，患者组血清BDNF水平显著低于对照组，且BDNF水平与抑郁症状严重程度呈显著的负相关，这提示血清BDNF水平与抑郁症存在关系。既往所有研究几乎都一致认为BDNF与抑郁症相关。抑郁症患者血清BDNF水平低于健康组，随着4～8周的抗抑郁治疗，BDNF浓度逐渐升高[6]。抑郁症患者BDNF基因中met携带者比例显著高于健康对照组[7]，Met转染的海马神经元产生BDNF导致分泌囊泡的无效运输，从而减少活性依赖的BDNF分泌。因此，BDNF可能是抑郁症的一个生物学指标。

本研究神经心理测试结果显示，抑郁症患者各项认知功能成绩均与BDNF血清水平无关，BDNF各基因型之间的认知功能均无显著差异。这表明BDNF对抑郁症患者的执行功能、注意和记忆功能均无影响，无论在血清水平还是在rs6265基因水平。既往多数研究支持这一结论，认为血清BDNF水平与抑郁症患者认知功能无关[8,9]。也有少数研究认为抑郁症患者的执行功能与BDNF浓度相关[10]，如有研究发现抑郁症患者威斯康星非持续错误数与BDNF水平呈负相关[11]。BDNF val66met多态性与抑郁症认知功能的研究较少，且结论不一。部分研究支持二者无关联，各基因型组间认知功能无差异[12,13]；部分研究认为二者存在联系[14]，按val66met基因型分组，各组间执行功能与智力测验成绩均存在显著差异。可能的原因包括：认知功能这一概念内容丰富，检测手段多样；各研究所取的样本特征不同；样本量大小和统计是否有效力等。需要多点大样本进一步验证以期得出统一的结论。

抑郁症患者血清BDNF水平显著低于健康组，抑郁严重程度与BDNF浓度相关。而抑郁症患者认知功能与血清BDNF水平无统计学相关，并且不同rs6265基因型组间并未发现认知功能差异。这表明BDNF水平的改变是抑郁症的病理机制之一，但单不是抑郁症认知功能障碍的机制。即抑郁症状与认知功能具有不同的生物学基础，二者可能相互独立。在此基础上可能出现认知功能障碍的恢复滞后于抑郁症状或残留时间更久。影像学研究显示，抑郁症患者大脑结构异常一直持续至恢复期，这一结构异常为认知功能障碍残留提供了生物基础[15]。认知功能与抑郁症状病理机制的独立性，提示可以从其他角度来探讨认知功能缺陷的机制，如tau蛋白过度磷酸化、载脂蛋白E基因多态性等。

本研究基于临床实际情况未完全统一抗抑郁药物种类、剂量及服药间隔时间等，这些因素可能会干扰认知功能的评定，对血清BDNF水平也会有影响,有待改进。

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The Relationship between Level of BDNF in Serum and Depressive Symptoms and Cognitive Dysfunction of Patients with Major Depression

GUO Jun-huia,WANG Gao-huaa,ZHU Zhi-xiana,LIU Zhong-chuna,SHU Changa,XIAO Linga,DAI Hongb.a.Mental Health Center,b.Department of Otolaryngology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China

Objective:The purpose of this study was to explore the relationship between the level of brain derived neurophic factor(BDNF)in serum and depressive symptoms and cognitive dysfunction of patients with major depression.Methods:One hundred and eleven patients with depression(depression group)and 35 healthy volunteers(control group)were enrolled.Self-made general questionnaire,Hamilton depression scale(HAMD)-17,Stroop neuropsychological screening test,word fluency test,logical memory and visual reproduction test were used to assess the severity of depression and cognitive function.All subjects were genotyped with regard to BDNF polymorphisms(rs6265).The level of BDNF in serum was detected.Results:The level of BDNF in serum of depression group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05).There was a negative correlation between the level of BDNF in serum and the HAMD test score(P＜0.05),but no significant relationship was detected between the level of BDNF in serum and the neuropsychological test score(P＞0.05).There was no significant relationship between BDNF polymorphisms and neuropsychological test scores(P＞0.05).Conclusion:The level of BDNF in serum is related with depressive symptoms,but it has no effect on cognitive dysfunction in patients with major depression.

brain derived neurophic factor;depression;executive function;attention;memory

R741；R741.02；R749

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.017

武汉大学人民医院a.精神卫生中心；b.耳鼻喉科武汉430060

国家自然科学基金（No..81201058）

2017-02-17

王高华wghd@163.com

（本文编辑：唐颖馨）