脑血管储备力对症状性大脑中动脉重度狭窄患者卒中风险的预测

张卫清，尹延伟，张英谦，杨芬，史文倩，陈大伟，宋琛，时惠平，赵炫柱，石进

脑血管储备力对症状性大脑中动脉重度狭窄患者卒中风险的预测

张卫清a，尹延伟a，张英谦a，杨芬a，史文倩a，陈大伟a，宋琛a，时惠平b，赵炫柱a，石进a

目的：研究脑血管储备力（CVR）下降对症状性大脑中动脉（MCA）重度狭窄患者未来发生缺血性卒中风险的预测价值。方法：以DSA判定MCA狭窄程度，应用灌注CT和吸入5%CO2方法测定CVR，据测定结果分为CVR下降组和CVR正常组，以MCA狭窄同侧的缺血性卒中复发或任何原因的死亡为终点事件，随访12月。结果：CVR正常组30例，无终点事件发生；下降组36例，发生终点事件6例；无死亡病例。本组缺血性事件年发生率为9.09%，CVR正常组和下降组分别为0%和16.67%（P=0.028），CVR下降与狭窄MCA同侧缺血性卒中事件的发生显著相关（Kaplan-Meier Log-rank5.387，P=0.020）。结论：CVR下降预示症状性大脑中动脉重度狭窄患者未来易发生缺血性卒中事件。

大脑中动脉；脑血管储备力；灌注CT；缺血性卒中

亚洲人群中大约33%～50%的缺血性脑卒中是由颅内动脉狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）所致[1,2]，ICAS程度≥70%的患者第1年的卒中复发风险可高达23%[3]。大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）是最常见的颅内狭窄血管[2]。脑血管储备力（cerebrovascular reserve，CVR）反映脑血管的动力学状态，低灌注是ICAS患者发生缺血性卒中的重要原因。本研究采用灌注CT成像（computed tomography perfusion，CTP）结合二氧化碳（CO2）吸入试验检测单侧MCA狭窄≥70%患者的CVR，随访观察不同CVR状态下狭窄MCA同侧缺血性卒中发生的风险，以评价CVR对MCA患者未来卒中的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续纳入2009年12月至2015年5月在我院神经内科住院的动脉粥样硬化性、MCA供血区域的症状性（包括TIA或脑梗死）患者，发病至入组时间≤2周，并符合下列条件：①年龄≥18岁；②行DSA检查证实MCA的M1段狭窄率≥70%，血管狭窄程度根据WA-SID试验的方法[4]评定；③除一侧MCA M1段狭窄外，其它脑供血管（包括无名动脉、颈总动脉、颈内动脉、锁骨下动脉、椎动脉、基底动脉和大脑前、中、后动脉及其一级分支）无闭塞、无≥30%的狭窄；④排除一侧大脑前动脉A1段缺失者；⑤头颅MRI显示狭窄MCA供血区域没有最大直径＞1 cm的脑梗死灶，其余脑区无明显神经功能缺损梗死灶；⑥试验时无明显神经功能缺损，美国国立卫生院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）评分≤3分；⑦所有患者按CHANCE[5]研究方法接受阿司匹林联合氯吡格雷的抗血小板治疗，按照SAMMPRIS[6]研究规范化控制危险因素；⑧无肾功能及其它脏器严重损害；⑨预期寿命≥1年；⑩患者知情同意。排除标准：不同意研究方案；MCA闭塞；非动脉粥样硬化性狭窄（包括：动脉炎、放射性动脉损伤、纤维肌性发育不良等）；碘造影剂过敏；参加试验前使用过扩张血管的药物；不能遵循脑血管病内科治疗，危险因素不能控制者。纳入本研究所有患者如合并其他脏器疾病，均进行正规的治疗。本研究得到医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 CTP检查及图像处理 ①采用日本Toshiba Aquilion one 320排640层动态容积CT并连接美国ACIST公司的9900C双筒高压注射器。基础态检查：患者仰卧位，以眦耳线为基线，先行头颅CT平扫，再行CTP检查，采用高压注射器连接肘正中静脉，依次静脉团注碘普罗胺370注射液40 mL及生理盐水30 mL，速率为6 mL/s，静脉注射与灌注扫描同时启动，双定位像扫描，使用FOV-S扫描矩阵，120 kV，50 mA，范围为240 mm。扫描方案设定为延迟7 s开始动态容积扫描及蒙片扫描，扫描层厚0.5 mm，CTP检查单圈旋转时间0.5 s。全程CTP检查时间为60 s，获得19个容积数据包共6080帧图像。基础态检查结束后间隔60 min，行CO2吸入激发态检查，CO2吸入试验参照Yezhuvath[7]的方法，将单向活瓣的呼吸面罩与气体连结管连接后紧密扣于受检者面部，调整妥帖后，使患者均匀吸入5%CO2及95%O2的混合气体，调整气体流速在4 L/min，嘱其用嘴呼吸2 min后，再行CTP检查，方法同基础态。②图像处理：将扫描所得图像传送到Vitrea fx图像处理工作站处理，将CT采集的19个容积数据导入Toshiba医疗影像4D-perfusion软件包，生成全脑灌注参数的伪彩图和灰度图，伪彩图用于定性分析，在灰度图上，参照Kim[8]的方法，根据动脉和供血区域对应关系，选择MCA供血区域的感兴趣区，层厚为8 mm。由于患者存在个体差异，测量数据为3～5个层面不等，应用CT Persusion软件使用奇异值分解法获得局部脑血容量、平均通过时间、达峰时间以及脑血流量（cerebral blood flow，CBF）参数，取CBF平均值进行统计。

1.2.2 CVR评估[9]分别计算双侧MCA的CVR，CVR=（CO2吸入后 CBF－CO2吸入前 CBF）/CO2吸入前CBF×100%，比较健侧与患侧CVR的差值，健侧较患侧＞10%为患侧CVR下降。

1.2.3 随访 CVR评估后第3、6月进行电话或门诊随访，12月须门诊随访，随访时间误差不超过7 d。随访由2名有经验的不参与CVR评估的神经科医生共同负责，并记录患者神经科症状体征及危险因素控制情况，12月时或出现终点事件时重新评估神经科症状，患者出现终点事件时给予头颅CT或MRI检查。终点事件是指患者12月内MCA狭窄同侧的缺血性卒中复发或任何原因的死亡。复发：首次脑梗死后，再次出现新的中枢神经系统损害的定位体征或原有症状加重，颅脑CT或MRI证实有新的一致性病灶或原有病灶扩大。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0软件对数据进行统计学检验。连续变量以（均数±标准差）表示，定性变量如性别、危险因素等以率表示，定量资料用t检验,定性资料及终点事件的发生率用χ2及Fisher精确概率检验方法，终点事件与CVR的关系分析应用Kaplan-Meier时序对照方法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

符合试验标准的患者70例，其中CO2吸入试验失败4例，共纳入66例，无失访，平均年龄（55.18±11.44）岁，男43例（65.15%），左侧MCA狭窄40例（60.60%）。根据CVR检测结果分为2组，CVR正常30例为CVR正常组，CVR下降36例为CVR下降组，见表1。

2.2 CBF变化

吸入CO2后，狭窄侧MCA的CBF有三种变化情况，升高33例，变化范围为5.7%～18.2%；无明显变化5例；降低28例，变化范围为－14.2%～－7.2%；健侧MCA的CBF均较吸入CO2前升高，变化范围为15.8%～32.9%。

2.3 终点事件

终点事件6例，均发生于CVR下降组，无死亡病例。6例患者复发时间分别为入组后的第1、2、5、9、11月（第1月复发2例，其他均为1例）。随访第3、6、12月的累积复发率分别为4.59%、6.18%、10.40%。

表1 2组患者基线资料比较

本组MCA狭窄同侧的缺血性事件总的年发生率为9.09%，在CVR正常组和下降组分别是0%和16.67%（P=0.028），Kaplan-Meier生存分析显示：患者缺血性事件的发生风险CVR下降组与CVR正常组比较有显著差异（Kaplan-Meier Log-rank5.387，P=0.020），见图1。

图1 2组生存曲线

3 讨论

CVR是反映脑血管储备力、脑组织灌注的重要生理指标之一。本研究以CVR为脑血流动力学的唯一评价指标，应用CTP检测66例MCA狭窄患者的CVR，发现有54.5%（36/66）的患者CVR下降。CVR下降比例与之前一些研究的结论类似，有研究报道MCA狭窄患者CVR下降发生率为46%～57%[10,11]。随访1年共6例发生终点事件，均发生于CVR下降组（发生率16.67%，P=0.028）。Kaplan-Meier生存分析显示：MCA狭窄患者未来缺血性事件发生风险与CVR下降显著相关。

MCA狭窄患者脑血管自动调节能力受损，有过卒中史的MCA狭窄患者其CVR受损更严重，CVR受损与MCA狭窄程度等因素密切相关[10,12]。卒中患者死亡风险的研究结果显示，MCA狭窄或CVR受损患者死亡率明显增高[13,14]。本组患者在控制血管病危险因素后，发现CVR下降与MCA重度狭窄患者卒中复发密切相关。可以设想，动态评价MCA狭窄患者的CVR，可确定患者是否存在再发卒中的高危风险；针对CVR下降的患者，应给予强化药物或血管内支架等综合干预，恢复患者的脑血管自动调节能力，使患者获益。当然，MCA狭窄患者的卒中复发与多个因素有关[2]，动脉粥样硬化性狭窄的危险性主要是低灌注与斑块的不稳定性。CVR是反映脑灌注的重要指标之一，而不是唯一的高危因素，但CVR下降则表明脑组织已不能通过脑血管自动调节机制恢复血流的稳定状态，如果再合并不稳定斑块等其他危险因素，这部分患者再发卒中的风险将增高，此时选择介入治疗，患者获益会更大。

已有研究表明，通过介入治疗解除血管狭窄可改善脑组织灌注，提高脑血管储备力。Abe等[15]应用SPECT技术研究MCA狭窄患者的CVR，结果显示患者经血管腔内成形和支架置入术后，可显著提高CVR。Gong等[12]研究也证实MCA狭窄经支架治疗后，脑血流自动调节能力显著改善。Guo等[16]对53例药物治疗无效的MCA狭窄患者予以Winspan支架治疗，手术成功率为98.1%，随访6月，支架后患者无TIA及卒中复发，其中32例患者在6月时复查DSA，无1例再狭窄。最近Miao[17]等以“低灌注量”作为指标之一来筛选介入手术的患者，结果显示患者30 d的脑卒中、短暂性脑缺血发作和死亡发生率仅为4.3%，说明颅内动脉狭窄患者支架治疗的短期安全性及有效性，也表明应用“脑组织低灌注”这一指标来判定狭窄血管进行介入治疗的可行性。

本研究存在的不足之处：CO2吸入需患者积极配合，CTP定量方法在不同研究之间还缺乏可比性；随访期间缺乏患者CVR的动态追踪；DSA检查受众群体缺乏普遍性，本组以男性中年患者居多；CVR的影响因素是多方面的，除去血管狭窄，仍包含血流动力学、灌注压力等方面影响[18]，但本研究仅针对血管狭窄进行研究。因此，需进一步从事包含血流动力学、灌注压力等影响因素的研究来验证、补充本研究结果。

综合以上研究发现，CVR下降明显增加症状性MCA重度狭窄患者未来缺血性卒中事件易感性。

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Prediction of Cerebrovascular Reserve in Stroke Patients with Severe Symptomatic Unilateral Middle Cerebral Artery Stenosis

ZHANG Wei-Qinga,YIN Yan-weia,ZHANG Ying-qiana,YANG Fena,SHI Wen-qiana,CHEN Da-weia,SONG Chena,SHI Hui-pingb,ZHAO Xuan-zhua,SHI Jina.a.Department of Neurology,b.Department of CT and MRI,Chinese PLA Air Force General Hospital,Beijing 100142,China

Objective:To investigate the usefulness of cerebrovascular reserve(CVR)impairment for prediction of ipsilateral ischemic stroke(IS)in patients with≥70%symptomatic middle cerebral artery(MCA)stenosis.Meth⁃ods:Digital subtraction angiography(DSA)was used to assess the degree of stenosis,and perfusion CT and 5%CO2inhalation were adopted to evaluate CVR.Patients with≥70%symptomatic unilateral MCA stenosis were assigned to non-CVR impairment group and CVR impairment group according to CVR status.The long-term follow-up endpoint was composite of any IS(in the territory of the studied MCA)or death within 12 months.Results:Sixty-six patients with≥70%symptomatic unilateral MCA stenosis,involving 30 non-CVR impairment cases and 36 CVR impairment cases,were included in the present study.Finally,a total of six CVR impairment patients occurred IS,and no endpoint happened in the non-CVR impairment group.Therefore,the annual rate of IS was 16.67%in the CVR impairment group and 0%in the non-CVR impairment group(P=0.028).Besides,further Kaplan-Meier analysis found CVR impairment was closely associated with the IS risk(Kaplan-Meier Log-rank 5.387,P=0.020).Conclu⁃sion:For patients with≥70%symptomatic unilateral MCA stenosis,CVR impairment increases the risk of adverse long-term outcomes.

middle cerebral artery;cerebrovascular reactivity;perfusion computed tomography;ischemic stroke

R741；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.006

空军总医院 a.神经内科b.影像科北京100036

全军医学科技青年培育项目基金（No.13QNP080）国家自然科学基金青年基金（No.NSFC8150035 6）

2016-12-30

石进sjsj9@sohu.com

（本文编辑：王晶）