来氟米特治疗风湿免疫性疾病的临床应用研究

胡秋梅

（邛崃市医疗中心医院，四川 邛崃 611500）

来氟米特治疗风湿免疫性疾病的临床应用研究

胡秋梅

（邛崃市医疗中心医院，四川 邛崃 611500）

来氟米特是一种新型的免疫制剂。该药最初主要用于预防和治疗器官移植手术后的排斥反应。随着人们对来氟米特研究的不断深入，其应用范围也在不断扩大。近年来，临床上使用该药治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征及韦格纳肉芽肿等风湿免疫性疾病获得了很好的效果。本文主要总结目前临床上使用来氟米特治疗风湿免疫性疾病的情况。

来氟米特；风湿免疫性疾病；类风湿性关节炎；全身性红斑狼疮；强直性脊柱炎；干燥综合征；韦格纳肉芽肿

风湿免疫性疾病的治疗一直是医学界的难题。风湿免疫性疾病大概有200多种，其中最常见的风湿免疫性疾病有类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征及韦格纳肉芽肿等[1]。相关的研究结果显示，类风湿性关节炎患者在发病后2年内发生骨破坏的几率为75%，未经治疗的类风湿性关节炎患者在发病后3年内发生残疾的几率为70%。强直性脊柱炎可导致患者丧失劳动力。红斑狼疮患者发病后5年内的死亡率高达50%。由此可见，风湿免疫性疾病严重危害患者的身心健康和生命安全。来氟米特（leflunomide）是一种免疫制剂，其商品名为爱诺华（Arava）。该药是一种异恶唑类化合物。该药最早是由德国Hoechst公司在研发杀虫剂时合成的一种含氟化合物。临床上最初将来氟米特作为一种抗细胞增生药物来抑制器官移植后的排异反应。1999年，该药在中国批准上市，并逐渐用于治疗风湿免疫性疾病。近年来，临床上使用来氟米特治疗自身免疫性疾病获得了很好的效果。本文主要总结目前临床上使用来氟米特治疗风湿免疫性疾病的情况。

1 使用来氟米特治疗风湿免疫性疾病的作用机制

1.1 抑制嘧啶核苷酸的合成

来氟米特可抑制嘧啶核苷酸的合成及核苷酸的代谢。来氟米特可让活化状态下的淋巴细胞停滞在S期，并抑制淋巴细胞抗体和淋巴因子合成，从而阻止淋巴细胞介导的细胞免疫和体液免疫。因此，使用来氟米特对免疫激活状态下的风湿免疫性疾病患者进行治疗的效果显著。

1.2 抑制蛋白酪氨酸激酶的活性

蛋白酪氨酸激酶是细胞生成和分裂过程中参与信号传导的关键酶。来氟米特可抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，阻止T细胞活化信号转导，阻断相应的带有活化信号的原肽性物质传递到下游，从而起到抗炎的作用。

1.3 抑制NF-κB的活性

NF-κB是一类重要的转录激活因子，广泛存在于各种真核细胞中。在机体发生免疫反应的过程中，淋巴细胞在收到第一和第二信号后完成细胞内信号转导，进入基因转录和表达阶段。而特定基因序列的转录需要NF-κB的激活。来氟米特能够抑制NF-κB的活性，阻止肿瘤坏死因子介导的NF-kB活化，从而使淋巴细胞中的NF-κB处于受束缚的状态，使已活化的NF-κB无法在淋巴细胞的合成、增殖中发挥作用。

2 使用来氟米特治疗风湿免疫性疾病的现状

2.1 使用来氟米特治疗类风湿性关节炎

相关的研究结果证实，使用来氟米特治疗类风湿性关节炎可改善患者骨关节的症状，提高其日常生活能力[2]。某院将2015年9月至2016年9月期间收治的68例类风湿性关节炎患者作为研究对象。随机将这些患者分为来氟米特组和甲氨蝶呤组（两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义）。让来氟米特组患者每天口服20 mg的来氟米特进行治疗。让甲氨蝶呤组患者每周口服7.5 mg的甲氨蝶呤进行治疗。治疗12个月后，来氟米特组患者治疗的总有效率高于甲氨蝶呤组患者，其不良反应的发生率低于甲氨蝶呤组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的治疗效果见表1。

表1 两组患者治疗的效果

2.2 使用来氟米特治疗全身性红斑狼疮

全身性红斑狼疮是一种可累及多个器官和系统的免疫系统疾病。该病患者的病情复杂，易反复发作。相关的研究结果显示，使用来氟米特治疗全身性红斑狼疮的效果显著[3]。某院将2015年至2016年收治的16例全身性红斑狼疮患者作为研究对象。让所有患者均每天口服100 mg的来氟米特，连续用药4 d后，将用药剂量调整为20 mg/d。治疗3个月后，有11例患者的病情得到明显的缓解，有5例患者狼疮活动指数下降。使用来氟米特治疗全身性红斑狼疮的原理为：来氟米特可通过减少树突状细胞的成熟和抗原递呈功能来遏制T细胞活化信号的转导，抑制Th0细胞向Th2细胞转化，降低B细胞的增殖能力，从而抑制体液免疫，调节免疫平衡，缓解此病患者的病情。

2.3 使用来氟米特治疗强直性脊柱炎

强直性脊柱炎是一种以骶髂关节和脊柱附着点发生炎症反应为特点的免疫系统疾病。该病的主要发病人群为16～25岁的青年男性。国外的相关研究证实，使用来氟米特治疗强直性脊柱炎的效果显著。我国相关的研究人员也通过实践证实此结论。某院选取40例强直性脊柱炎患者作为研究对象。随机将这些患者分为观察组和对照组。让观察组患者每天口服40 mg的来氟米特进行治疗，连续用药3天后，将其用药的剂量改为40 mg/周。让对照组患者每天口服3次柳氮磺胺吡啶进行治疗，每次服0.75 g。治疗的结果显示，观察组患者强直性脊柱炎病情活动指数、强直性脊柱炎测量指数及血沉都大大降低。我院于2016年5月收治5例强直性脊柱炎患者。让这些患者每天口服50 mg的来氟米特进行治疗。治疗10天后，这些患者的临床症状均得到了明显的改善。这证明，使用来氟米特治疗强直性脊柱炎的效果显著。

2.4 使用来氟米特治疗干燥综合征

干燥综合征是一种主要累及外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性疾病。该病患者在临床上的表现主要是唾液和泪腺受损所致的口干、眼干，病情严重的患者还会发生其他器官或系统受损。用常规方法治疗干燥综合征的效果并不理想。相关的研究结果显示，使用来氟米特治疗干燥综合征效果显著，可有效地缓解患者眼部发干、疼痛的症状，增加其唾液的分泌量。Woerkom等在报道中称，使用来氟米特治疗原发性干燥综合征的用药剂量为20 mg/d，一般治疗6个月后，患者血清lgG的水平会降低，其炎症可得到缓解。

2.5 使用来氟米特治疗青少年类风湿性关节炎

青少年类风湿性关节炎类似于成人类风湿性关节炎。在青少年慢性关节炎中，最常见的就是青少年类风湿性关节炎。青少年类风湿性关节炎发病的原因尚不清楚。该病可影响患者关节的发育，使其发生关节发炎、肿痛及肿胀等症状。国外的临床研究结果显示，有些青少年类风湿性关节炎患者使用甲氨蝶呤进行治疗时，其不良反应大或临床效果较差。使用甲氨蝶呤联合来氟米特治疗青少年类风湿性关节炎能取得令人满意的效果。Silverman对19例青少年类风湿性关节炎患者使用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、泼尼松联合来氟米特进行治疗，并于1个月内停止使用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶及泼尼松。在治疗1个月后，这些患者治疗的平均有效率为9.13%；在治疗2个月后，其治疗的平均有效率为24.6%；在治疗3个月后，其治疗的平均有效率为33.3%；在治疗6个月后，其治疗的平均有效率为47.2%，其体温控制率为12.5%，其关节症状的改善率为68.4%。由此可见，使用来氟米特治疗青少年类风湿性关节炎的效果显著。

2.6 使用来氟米特治疗韦格纳肉芽肿

韦格纳肉芽肿又被称为肉芽肿性血管炎，是一种侵犯小动脉、微动脉及小静脉的系统性、坏死性、肉芽肿性血管炎。任何年龄的人均可发生该病。男性发生该病的几率高于女性。该病可累及多个器官的小动脉、毛细血管及静脉。相关的研究结果显示，使用来氟米特联合糖皮质激素治疗韦格纳肉芽肿能够取得良好的效果。Gross让11例韦格纳肉芽肿患者每天使用20 mg的来氟米特进行治疗。治疗12周后，根据患者的具体病情来增加用药的剂量（约为40 mg/d）。治疗半年后，这11例患者的病情均得到了显著的改善，其抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）滴度均明显降低。Metzler让韦格纳肉芽肿患者每天使用来氟米特（20 mg/d）联合泼尼松进行治疗，在治疗3个月后将其使用来氟米特的剂量增加到30 mg/d，在治疗6个月后将其使用来氟米特的剂量增加到40 mg/d。在治疗12个月后，40%的患者临床症状得到了明显的改善。

3 结论与展望

来氟米特是一种新型的免疫抑制剂。1985年来氟米特作为免疫抑制剂和抗炎药对佐剂性关节炎大鼠模型进行治疗，获得了很好的效果。随着医学的发展，本品已经广泛用于治疗风湿免疫性疾病。笔者通过总结以往的临床实践发现，使用来氟米特治疗风湿免疫性疾病的效果显著。相关的研究结果还证实，使用来氟米特治疗风湿免疫性疾病时，患者发生皮肤瘙痒、腹泻及脱发等不良性反应的几率低、症状较轻、多在用药半年内（主要集中在用药3个月内）发生、具有可控性和可逆性。该药在临床上的应用给风湿免疫性疾病患者带来康复的希望，提高了其生活的质量，减轻了其经济负担。需要注意的是，患有严重的肝炎或存在肝功能受损情况的患者不可使用来氟米特。随着相关研究的不断深入，来氟米特的应用范围在逐渐拓展，其在临床上的应用前景非常广阔。

[1]史桃芬.来氟米特在风湿免疫性疾病及肾脏疾病中的临床应用[J].中国民族民间医药.2015,32(12):12-13.

[2]李慧慧,吕新亮.甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的新进展[J].风湿病与关节炎.2012,1(3):61-63.

[3]邹燕,吴宪鸣,徐亚沛,等.来氟米特联合醋酸泼尼松治疗系统性红斑狼疮临床效果观察[J].医药论坛杂志.2016(7):142-143.

Leflunomide is a new type of immune preparations. Leflunomide was be applied in prevention and treatment of rejection. Application range of leflunomide became wide with deepening of research. In recent years, leflunomide was applied for treatment of rheumatic immunologic disease as rheumatoid arthritis, SLE,ankylosing spondylitis, Sjogren syndrome and Wegener’s Granulomatosis and achieved good efficacy. We summarized clinical cases of application of leflunomide in this thesis.

Leflunomide; rheumatic immunologic disease; rheumatoid arthritis; SLE;ankylosing spondylitis

R593.2

B

2095-7629-（2017）13-0015-02