危重症监护病房死亡与存活患儿血糖波动的病例对照研究

杜语慧 李 静 刘成军 许 峰

危重症监护病房死亡与存活患儿血糖波动的病例对照研究

杜语慧 李 静 刘成军 许 峰

目的 分析不同血糖波动指标对危重患儿预后的预测价值。方法 回顾性采集2016年1月1日至2016年12月31日在PICU滞留时间≥72 h患儿的血糖水平和儿童死亡风险评分Ⅲ(PRISM-Ⅲ)中的临床指标，以入PICU后28 d转归情况分为生存组和死亡组。单因素分析血糖水平和PRISM-Ⅲ评分临床指标与入PICU后28 d转归情况的相关性，通过ROC曲线确定入科时首次血糖、72 h平均血糖、血糖标准差、血糖变异系数、高血糖发生率、低血糖发生率、平均血糖波动幅度和血糖不稳定指数中对入PICU后28 d 转归情况预测价值最大的指标，连同单因素分析结果中有意义的指标行多因素分析。结果 生存组与死亡组24 h有创机械通气、PRISM-Ⅲ评分、72 h平均血糖、血糖标准差、血糖变异系数、平均血糖波动幅度及72 h血糖不稳定指数差异有统计学意义(Plt;0.05)。 双变量相关分析显示，72 h平均血糖、血糖标准差、平均血糖波动幅度及72 h血糖不稳定指数与PRISM-Ⅲ评分均正相关(Plt;0.01)，相关系数分别为0.281、0.202、0.204和0.335。ROC曲线分析显示，PRISM-Ⅲ评分的曲线下面积(AUC)为0.733(95%CI：0.665～0.801，Plt;0.001)，平均血糖、血糖标准差、血糖变异系数、平均血糖波动幅度及血糖不稳定指数AUC分别为0.624(95%CI：0.539～0.708，P=0.003)、0.654(95%CI：0.577～0.730，Plt;0.001)、0.630(95%CI：0.552～0.708，P= 0.002)、0.605(95%CI：0.525～0.686，P=0.012)、0.687(95%CI：0.611～0.764，Plt;0.001)。多因素Logistic回归分析显示，PRISM-Ⅲ评分和血糖不稳定指数均是危重患儿死亡的独立危险因素。四分位数分层比较，随着血糖不稳定指数的升高，血糖不稳定指数≥3.13 mmol2·h-1·d-1的患儿病死率和PRISM-Ⅲ评分差异有统计学意义(Plt;0.05)。结论 危重患儿血糖波动与病死率密切相关，72 h血糖不稳定指数比他血糖波动指标对预后更有预测价值，将其控制在3.13 mmol2·h-1·d-1以下可能是一个相对合理范围。

血糖波动； 危重患儿； 预后

危重症患者血糖紊乱较普遍，以往主要关注血糖水平对预后的影响[1-4]，近年危重成人及儿童研究均表明，血糖波动增大是病死率增加的重要影响因素[5-15]，即使处于同一血糖水平范围，随着血糖波动的升高，病死率显著升高，即血糖值范围并不能很好的反应患者预后[16]。美国重症医学会在《危重症患者高血糖时应用胰岛素治疗的指南》中明确提出，需将血糖波动作为一项临床控制指标[17]。

血糖波动除了高低血糖变异度，还有血糖标准差、变异系数、平均血糖波动幅度和血糖不稳定指数。本研究回顾性分析危重患儿入PICU 72 h上述血糖波动指标的变化，了解不同血糖波动指标与病死率的相关性及对预后评估的价值，选择评估血糖波动的最佳指标及相对合理范围。

1 方法

1.1 研究设计 本研究为病例对照研究。回顾性采集入住PICU患儿一般资料、72 h内的血糖水平和儿童死亡风险评分Ⅲ(PRISM-Ⅲ)[18]中的临床指标，观察血糖波动与入PICU后28 d转归情况的相关性。

1.2 纳入标准 ①2016年1月2日入住PICU至2016年12月31日出PICU、矫正胎龄后36周龄至16岁的儿童；②在PICU时间≥72 h，③同一患儿多次入PICU，纳入最后1次PICU数据。

1.3 排除标准 ①出院诊断有糖尿病或遗传代谢性疾病，②血糖监测总次数lt;6次且每天血糖监测次数lt;2次，③缺少PRISM-Ⅲ评估所需的临床指标，④外科手术患儿。

1.4 分组 依入PICU后28 d转归分为存活组和死亡组，需要说明的是，重庆医科大学附属儿童医院有护士在入PICU后28 d行转归随访，或视情况要求来院随访，或行电话随访。随访内容至少包括存活和死亡情况。

1.5 采集指标 ①一般资料：性别、年龄、体重、入院主要诊断、病史、既往史、24 h情况(生命体征、神志改变和瞳孔反射)；②实验室检查：72 h血气分析(pH、CO2总含量、PCO2、PaO2、血糖)、血钾、肾功能(血肌酐、尿素氮)、血常规(WBC、PLT)、凝血功能(PT、APTT)；③接受治疗情况：72 h内是否使用胰岛素、激素及肾脏替代治疗；④预后：PICU时间、24 h有创通气、出院(PICU)诊断。

由本文第一作者根据入PICU后24 h内临床数据单独行PRISM-Ⅲ评分，需要说明的是，PRISM-Ⅲ评分中需要17个生理参数、26个生理参数范围，取入PICU患儿24 h内监测数据的最差结果进行评估。

关于血糖值：①均来源于动脉血气分析，监测频率至少Q12 h，必要时可增加；②无统一的胰岛素调控方案，所有的治疗根据主治医生经验；③高血糖定义为≥7.8 mmol·L-1，低血糖定义为≤3.6 mmol·L-1。

采集72 h动脉血气分析中的全部血糖值，并由此采集和计算：①入科时首次血糖；②72 h平均血糖；③血糖标准差；④血糖变异系数(血糖标准差/72 h平均血糖)；⑤高血糖发生率(高血糖的次数/血糖检测总次数)；⑥低血糖发生率(低血糖的次数/血糖检测总次数)；⑦平均血糖波动幅度[9,14]：通过筛选72 h波动幅度大于1个血糖标准差的血糖波动，根据第1个有效波动的方向统计血糖波动幅度，平均血糖波动幅度为所有血糖波动幅度的平均值；⑧血糖不稳定指数[9,14]，计算公式为[∑(ΔBG2/Δh)]/d(ΔBG表示相邻2次血糖的差值、单位为mmol·L-1，Δh表示相邻2次测血糖的时间间隔、单位为h，d表示测量血糖的总天数，本研究为3 d)，单位为mol2·h-1·d-1。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入和排除标准的238例PICU患儿进入本文分析(图1)，其中男139例，原发病包括呼吸系统疾病122例，神经系统疾病44例，脓毒症15例，非手术心脏病8例，其他39例。入PICU 28 d后生存组173例，死亡组65例。表1显示，两组的24 h有创通气、PRISM-Ⅲ评分差异均有统计学意义(Plt;0.001)；72 h平均血糖、标准差、变异系数、平均血糖波动幅度、72 h血糖不稳定指数差异均有统计学意义(Plt;0.05)；死亡组中1例使用过胰岛素。

图1病例筛选流程图

表1 生存组与死亡组基础临床资料、血糖相关检测指标比较[ M(P25，P75)、n(%)]

2.2 血糖相关指标与PRISM-Ⅲ评分相关性分析 Spearman相关(双变量非正态分布)分析显示，入科时首次血糖(0.013，P=0.836)、血糖变异系数(0.121，P=0.063)、高血糖发生率(0.034，P=0.6)和低血糖发生率(0.049，P=0.453)与 PRISM-Ⅲ评分不相关，72 h平均血糖(0.281，Plt;0.001)、血糖标准差(0.202，P=0.002)、平均血糖波动幅度(0.204，P=0.002)和72 h血糖不稳定指数(0.335，Plt;0.001)与PRISM-Ⅲ评分相关，提示上述4个血糖指标可反映病情的严重程度，其中72 h血糖不稳定指数与PRISM-Ⅲ评分的相关系数最大。

2.3 PRISM-Ⅲ评分和不同血糖指标对预后判断价值 表2显示，应用ROC曲线下面积判定不同血糖监测指标对生存结局预测的准确性，PRISM-Ⅲ评分、72 h血糖不稳定指数、血糖标准差、血糖变异系数、72 h平均血糖及平均血糖波动幅度对预后均有一定的预测价值，血糖相关检测指标中，72 h血糖不稳定指数的曲线下面积最大，最接近PRISM-Ⅲ评分。

表2 危重患儿预后判断的ROC曲线分析

2.4 多因素logistic回归分析 根据血糖相关指标与PRISM-Ⅲ评分Spearman相关分析及ROC曲线下面积结果，选取72 h血糖不稳定指数代表血糖波动进行死亡危险因素的评估， 同时将表1中除血糖指标以外的Plt;0.2的因素一并行多因素logistic回归分析：表3显示24 h有创通气、PRISM-Ⅲ评分、72 h血糖不稳定指数与28 d病死率差异有统计学意义，但24 h有创通气时间95%CI为5.9～116.9，意义有限，PRISM-Ⅲ评分和72 h血糖不稳定指数为影响危重患儿28 d病死率的独立危险因素。

表3 影响危重患儿死亡率的独立危险因素分析

2.5 72 h血糖不稳定指数的不同界值与主要临床结局的关系 表4显示，将入PICU后72 h血糖不稳定指数值(0.09～12.96 mmol2·h-1·d-1)按照四分位数分成4个亚组，0～25%为亚组1(0.09～0.34)，～50%为亚组2(～1.00)，～75%为亚组3(～3.13)，～100%为亚组4(～12.96)。应用卡方检验依次对亚组1和2、亚组2和3、亚组3和4的病死率行统计学分析，P1值(双侧)分别为0.327、0.263、0.037；应用非参数检验依次对亚组1和2、亚组2和3、亚组3和4的PRISM-Ⅲ评分行统计学分析，P2(双侧)分别为0.2、lt;0.001、0.018。随着72 h血糖不稳定指数的升高，亚组3和4病死率及PRISM-Ⅲ评分差异均有统计学意义。说明72 h血糖不稳定指数控制在lt;3.13 mmol2·h-1·d-1对入住PICU 24 h的PRISM-Ⅲ评分和28 d病死率有益。

表4 72 h血糖不稳定指数按照四分位数值分层比较

3 讨论

血糖波动也称血糖变异性，是指血糖水平在其波动的高值和低值间变化的一种非稳定状态。近年进行的血糖相关研究中，血糖波动受到越来越多关注。目前关于血糖标准差、血糖变异系数、平均血糖波动幅度、72 h血糖不稳定指数等参数表示血糖波动与预后关系的研究主要集中在成人，在儿童中的临床研究尚无报道。本文结果显示，72 h血糖不稳定指数明确影响疾病的严重程度，与危重患儿的不良预后密切相关。而且72 h血糖不稳定指数控制在lt;3.13 mmol2·h-1·d-1对入住PICU 24 h的PRISM-Ⅲ和28 d病死率有益。

血糖波动通过氧化应激，进一步诱导炎症反应，加剧疾病的恶化，而且急性的大的血糖波动比慢性持续性高血糖危害更大[19]，因此，对于发生应激性高血糖的危重症患者，关注血糖波动具有重要临床意义。Zuo等[15]以72 h血糖不稳定指数表示血糖波动，研究发现死亡组血糖波动[74.4 (30.2～147.1)vs43.6 (18.9～89.0) ，P=002]及平均血糖[(9.6± 1.9)vs(9.1± 1.9)，Plt;001]均显著高于生存组。Pisarchik等[16]研究亦得出相似结论。本文结果表明死亡组平均血糖值更高、血糖波动更显著，与既往研究结果一致。

PRISM-Ⅲ评分，为国际常用的评估危重患儿病情严重程度及预测预后的较好指标[18]，亦适用于我国危重患儿[20]。本文将不同血糖监测指标与PRISM-Ⅲ评分行相关性分析，结果显示，入ICU初始血糖、高血糖发生率、低血糖发生率及血糖变异系数与PRISM-Ⅲ评分均无相关性，平均血糖值、血糖标准差、平均血糖波动幅度、72 h血糖不稳定指数及与PRISM-Ⅲ评分呈正相关，其中72 h血糖不稳定指数较平均血糖值、血糖标准差、平均血糖波动幅度与PRISM-Ⅲ评分的相关性更强。进一步将各血糖监测指标进行ROC曲线下面积分析，虽然72 h平均血糖、血糖标准差、血糖变异系数、平均血糖波动幅度和72 h血糖不稳定指数对危重患儿的病死率均有一定的诊断价值，但72 h血糖不稳定指数的ROC曲线下面积[0.687(0.611～0.764)]更优于平均血糖、血糖标准差、血糖变异系数和平均血糖波动幅度， 与Donati[9](血糖不稳定指数AUC=0.62)、Ali等[14](血糖不稳定指数AUC=0.67)和Zuo等[15](血糖不稳定指数AUC=0.64) 监测血糖指标对病死率的诊断能力相似。由于血糖不稳定指数综合了患者血糖变化的幅度和速度，兼顾了所测血糖的时间序列及时间间隔等因素，可充分反映血糖波动情况，因此血糖不稳定指数较其他血糖波动指标在预测结果方面更有优势[9，14-15]，亦被近年越来越多的研究采用作为衡量成人血糖波动的较好指标。

进一步以72 h血糖不稳定指数代表血糖波动参数进行多因素Logistic 回归分析，结果显示72 h血糖不稳定指数、24 h有创通气和PRISM-Ⅲ评分均是危重患儿死亡的独立危险因素，其中平均血糖虽然与PRISM-Ⅲ评分有相关性，且对死亡有一定的诊断价值(AUC：0.624，95%CI：0.539～0.708，P=0.003)，但并不是死亡的独立危险因素。与多数研究结果一致，72 h血糖不稳定指数比平均血糖能更好地预测预后[6～9,15]。说明对于危重患儿，临床医生在关注血糖水平的同时更要关注血糖波动，血糖波动与病死率密切相关，可以使用早期血糖不稳定指数联合PRISM-Ⅲ评分进行预后判断。

为明确72 h血糖不稳定指数的相对合理范围，本文将入PICU后72 h血糖不稳定指数值(0.09～12.96)按照四分位数分成4个亚组，不同亚组的72 h血糖不稳定指数病死率及PRISM-Ⅲ评分有差异，随着72 h血糖不稳定指数的升高(gt;3.13)病死率及PRISM-Ⅲ评分差异有显著统计学意义，说明患儿的临床预后将发生质的改变，将72 h血糖不稳定指数控制在3.13 mmol2·h-1·d-1以下可能是一个合理范围。该界值明显小于国内桑栋栋等[13]26.56 mmol2·h-1·d-1的研究结果，考虑主要与研究人群的纳入标准不同有关，首先本文研究对象为儿童，由于病理生理的差异，儿童可能比成人更易受到血糖波动的影响，致使儿童72 h血糖不稳定指数的安全控制范围明显小于成人；其次，成人有更高的胰岛素使用率，而本研究中只有1例患儿接受胰岛素治疗，有研究表明胰岛素与血糖波动的增加有关[9]；最后，本文研究对象要求至少生存72 h，因此会排除掉部分病情危重、入住PICU时间不足72 h即死亡的患儿，使总体病情危重程度降低。而一项关于血糖控制范围的研究表明，病情轻重差异会对结果产生影响[21]。

本研究以入住PICU后24 h最差评价指标行PRISM-Ⅲ评分，且为同一人评价，较好地保障了PRISM-Ⅲ评分的一致性，PRISM-Ⅲ评分对与入住PICU后28 d病死率的相关性更为保守，72 h血糖不稳定指数及其控制在3.13 mmol2·h-1·d-1以下对通过PRISM-Ⅲ评分表示死亡风险更为稳健。需要说明的是，入住PICU时和72 h内患儿的营养状况亦是混杂因素，本文没有对此纳入考量，有待进一步研究。

[1] van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med, 2001, 345(19): 1359-1367

[2] Investigators NS, Finfer S, Chittock DR, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med, 2009, 360(1): 1283-1297

[3] Macrae D, Grieve R, Allen E, et al. A Randomized Trial of Hyperglycemic Control in Pediatric Intensive Care. N Engl J Med, 2014, 370(2): 107-118

[4] Agus MS, Wypij D, Hirshberg EL, et al. Tight Glycemic Control in Critically Ill Children. N Engl J Med, 2017, 376(8): 729-741

[5] Egi M, Bellomo R, Reade MC. Is reducing variability of blood glucose the real but hidden target of intensive insulin therapy? Crit Care, 2009, 13(2): 302

[6] Bhutia TD, Lodha R, Kabra SK. Abnormalities in glucose homeostasis in critically ill children. Pediatr Crit Care Med, 2013, 14(1): e16-25

[7] Naranje KM, Poddar B, Bhriguvanshi A, et al. Blood Glucose Variability and Outcomes in Critically Ill Children. Indian J Crit Care Med, 2017, 21(3): 122-126

[8] Hirshberg E, Larsen G, Van DH. Alterations in glucose homeostasis in the pediatric intensive care unit: Hyperglycemia and glucose variability are associated with increased mortality and morbidity. Pediatr Crit Care Med, 2008, 9(4): 361-366

[9] Donati A, Damiani E, Domizi R, et al. Glycaemic variability, infections and mortality in a medical-surgical intensive care unit. Crit Care Resusc, 2014, 16(1): 13-23

[10] Lanspa MJ, Dickerson J, Morris AH, et al. Coefficient of glucose variation is independently associated with mortality in critically ill patients receiving intravenous insulin. Crit Care, 2014, 18(2): R86

[11] Eslami S, Taherzadeh Z, Schultz MJ, et al. Glucose variability measures and their effect on mortality: a systematic review. Intens Care Med, 2011, 37(4): 583-593

[12] Kurtz P, Claassen J, Helbok R, et al. Systemic glucose variability predicts cerebral metabolic distress and mortality after subarachnoid hemorrhage: a retrospective observational study. Crit Care, 2014, 18(3): R89

[13] 桑栋栋. 危重症患者早期血糖不稳定指数对其预后评估价值的研究. 吉林大学, 2013

[14] Ali NA, Jr OJ, Dungan K, et al. Glucose variability and mortality in patients with sepsis. Crit Care Med, 2008, 36(8): 2316-2321

[15] Zuo YY, Kang Y, Yin WH, et al. The association of mean glucose level and glucose variability with intensive care unit mortality in patients with severe acute pancreatitis. J Crit Care, 2012, 27(2): 146-152

[16] Pisarchik AN, Pochepen ON, Pisarchyk LA. Increasing Blood Glucose Variability Is a Precursor of Sepsis and Mortality in Burned Patients. Plos One, 2012, 7(10): e46582

[17] Jacobi J, Bircher N, Krinsley J, et al. Guidelines for the use of an insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients. Crit Care Med, 2012, 40(12): 3251-3276

[18] Pollack MM, Patel KM, Ruttimann UE. PRISM III: an updated Pediatric Risk of Mortality score. Crit Care Med, 1996, 24(5): 743-752

[19] Meng X, Gong C, Cao B, et al. Glucose fluctuations in association with oxidative stress among children with T1DM: comparison of different phases. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(5): 1828-1836

[20] 卢秀兰, 仇君, 祝益民, 等. 儿童死亡风险评分和小儿死亡指数评分在危重患儿病情评价中的效能. 中华儿科杂志, 2015, 53(5): 370-374

[21] Van dBG, Mesotten D. Paediatric endocrinology: Tight glycaemic control in critically ill children. Nat Rev Endocrinol, 2014, 10(4): 196-197

2017-10-13

2017-10-20)

(本文编辑：张崇凡)

Bloodglucosevariabilityandoutcomesincriticallyillchildren

DUYu-hui,LIJing,LIUCheng-jun,XUFeng

(DepartmentofCriticalCareMedicine,Children'sHospital,ChongqingMedicalUniversity,MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders,Chongqing4000l4,China)

LI Jing, E-mail: lijingwangyi@126.com

ObjectiveThe value of different blood glycaemic variability(GV) indices to predict outcomes was studied in critically ill Children.MethodsThe retrospective study was conducted in Critical Care Medicine,Children's Hospital of Chongqing Medical University from January 2016 to December 2016.The included patients were divided into death group and survival group,by comparing the baseline characteristics of study and blood glucose concentration at admission(GLUAdm), average blood glucose(GLUAve), incidence of hyperglycemia, incidence of hypoglycemia,standard deviation(GLUSD), coefficient of variation(GLUCV),mean amplitude of glycaemic excursion(MAGE), and the glycaemic lability index(GLI). It was sought whether there were statistical differences among the 2 groups, and the correlation between different blood glucose indices and PRISM-Ⅲ score was analyzed. ROC(Receiver operating curve) was drawn to evaluate predictive values of different indicators.The best indicator to assess GV was looked for and then the logistic regression analyses were performed to assess the association between GV and ICU mortality.The cases were stratified according to the GLI.Results① The length of stay,invasive mechanical ventilation, PRISM-Ⅲ score, SD, CV, MAGE, GLI and AVE showed a significant statistical difference between survival group and death group(Plt;0.05). ② 72 h SD, MAGE, GLI, AVE and PRISM-Ⅲ score had significantly positive correlation(correlation coefficient= 0.202, 0.204, 0.335, 0.281,Plt;0.05). ③ The area under the curve(AUC) of GLI(0.687, 95%CI: 0.611-0.708,P=0.001) was superior to AVE(0.624, 95%CI: 0.539-0.708,P=0.003),SD(0.654, 95%CI: 0.577-0.730,Plt;0.001), CV(0.630, 95%CI: 0.552-0.708,P=0.002) and MAGE(0.605, 95%CI: 0.525-0.686,P=0.012) under the determination of ROC respectivel. ④ Multivariate logistic regression analysis showed that length of stay,invasive mechanical ventilation,PRISM-Ⅲ score and GLI were independently associated with mortality. ⑤ With the GLI increased, the 28-day mortality and PRISM-Ⅲ score between subgroup Q3(GLI=1.00-3.13 mmol2·h-1·d-1) and subgroup Q4(GLI=3.13～12.96 mmol2·h-1·d-1) showed statistical difference(Plt;0.05), therefore, the GLI below subgroup Q3 should be controlled.ConclusionGV was significantly associated with ICU mortality, the GLI had the greater superiority in predicting outcome ,to control the GLI below3.13 mmol2·h-1·d-1may be acceptable in critically ill children.

Glycemic variability; Critically ill children; Prognosis

重庆医科大学附属儿童医院重症医学科，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 重庆，400014

李静，E-mail: lijingwangyi@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.004