14例血栓性血小板减少性紫癜临床研究

陈建军，肖佩玲，李芳，谭熹，刘灿，周明

[湖南省人民医院（湖南师范大学第一附属医院）血液科，湖南 长沙 410005]

14例血栓性血小板减少性紫癜临床研究

陈建军，肖佩玲，李芳，谭熹，刘灿，周明

[湖南省人民医院（湖南师范大学第一附属医院）血液科，湖南 长沙 410005]

目的探讨血栓性血小板减少性紫癜（TTP）患者的临床特征及治疗方案，进而提高临床TTP患者的诊疗水平。方法对14例TTP患者的一般情况、临床特征、实验室检查、治疗方案、疗效及预后进行回顾性研究。结果神经精神症状有13例，五联症表现4例，三联症表现9例，复发2例，死亡6例。血浆置换（PE）前后血小板（PLT）、血红蛋白（Hb）及乳酸脱氢酶（LDH）监测值有不同，差异有统计学意义（P＜0.05）。2例患者联合利妥昔单抗治疗，缓解率为100%（2/2）。结论TTP患者多以三联症起病，常伴随精神神经症状，血浆置换是其首选治疗方案。对复发TTP患者，利妥昔单抗可以提高缓解率。

血栓性血小板减少性紫癜；血浆置换；利妥昔单抗；临床诊疗

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是血栓性微血管病之一，由MOSCHCOWITZ于1924年首次报道[1]。其以微血管病性溶血、血小板减少为主要特征，伴或不伴神经精神症状、发热及肾功能损害。目前研究表明，金属蛋白酶活性水平降低与TTP发病密切相关，主要通过编码ADAMTS13的基因位点突变及产生针对ADAMTS13的自身抗体，从而使机体血小板（platelet，PLT）异常聚集和血栓形成[2]，但确切的发病机制仍需进一步深入研究。本研究选取2013年4月-2017年4月本院确诊的14例TTP患者临床资料进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般研究

选取2013年4月-2017年4月本院血液科、肝胆外科住院治疗的TTP患者14例，诊断标准参照TTP诊断与治疗中国专家共识（2012版）[3]。对所有患者均完善诊断了血液学、感染性、肿瘤性及风湿免疫学等多方面检查，积极寻找基础病因。

1.2 实验室检查

所有患者均完善血常规、尿常规、血液生化、凝血功能、肝炎全套、溶血、狼疮全套、免疫全套、炎性指标、外周血涂片找破碎红细胞（简称破碎红）、骨髓细胞形态学及头部CT等。其中，血常规包括白细胞（white blood cell，WBC）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT 及网织红细胞绝对值（reticulocyte，RET）等。血液生化包括乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）及肌酐（creatinine，Cr）等。溶血检查包括抗人球蛋白试验（Coombs），酸溶血试验（ham test，Ham）等。部分患者完善嗜水气单胞菌溶素变异体（Flaer）、ADAMTS13活性和正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET-CT）等检查。

1.3 治疗方法

1.3.1 血浆置换（plasma exchange，PE） 患者确诊后立即行深静脉置管开始PE干预。血浆置换分离机为Fresenius Kabi AG产品[德国费森尤斯集团公司，注册号为 CFDA（I）20133453734]，每次置换的新鲜冷冻血浆量为40～60 ml/kg，1次/d，待症状缓解、PLT和LDH恢复正常后逐渐延长置换间隔时间，隔天1次或隔2天1次，2～3次PE干预后停止。

1.3.2 输注新鲜冷冻血浆 患者PE干预间隔期酌情输注新鲜冷冻血浆，血浆量为20～40 ml/kg，一次/d。

1.3.3 糖皮质激素 发作期TTP予以地塞米松10～15 mg/d静脉输注5 d，后改为每天泼尼松片1 mg/kg，待病情好转后逐渐减量直至停药。

1.3.4 免疫治疗 一般患者不推荐使用。2例复发患者予以利妥昔单抗375 mg/（m2·周）治疗。1例患者选择环孢素3～5 mg/（kg·d）。

1.4 疗效评价标准

根据文献[4]：完全反应是PLT完全恢复正常，临床症状及体征完全恢复；部分反应是PLT＞50×109/L，有效包括完全反应和部分反应。缓解是指不予以任何干预治疗，维持完全反应＞1个月。复发是缓解后30 d后发生TTP症状。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

14例TTP患者中女性9例，约占64.29%，男性5例，约 35.71%，女∶男为 1.8∶1.0，年龄 26～68岁，中位年龄为（53.43±13.45）岁，平均随访时间为（7.77±10.14）月，14例患者一般情况。见表1。

表1 14例TTP患者一般情况

2.2 临床特征

14例TTP患者中，膀胱癌1例，系统系红斑狼疮1例，感染诱发1例，合并急性肾功能不全1例。神经精神症状有13例，主要表现为意识紊乱、反应迟钝、口齿不清及定向力障碍等，其中，间断抽搐2例，出现大小便失禁、昏迷1例。五联症表现4例，三联症表现9例，四联症表现1例。

2.3 实验室检查结果

所有患者均存在血红蛋白尿，小便常规异常以及PLT下降，起病时部分一般实验室检查结果。见表2。

14例患者破碎红、ADAMTS13活性、Coombs试验，狼疮、风湿、免疫全套、骨髓细胞形态学、头部CT及PET-CT等相关检查见表3。由于14例TTP患者仅有部分完善ADAMTS13活性测定，因此收集由武汉康圣环球医学技术有限公司惠赠的35例TTP患者ADAMTS13活性测定临床数据，其均数±标准差为（6.80±5.44）%（正常值范围为68%～131%）。

2.4 治疗结果及转归

在14例TTP患者中，单纯输注新鲜冷冻血浆联合糖皮质激素治疗1例；PE干预治疗13例，其中，联合环孢素免疫抑制治疗并已维持治疗4个月复发患者1例，联合利妥昔单抗2例。在联合使用利妥昔单抗治疗中，感染诱发致TTP 1例，仅使用1次利妥昔单抗治疗，疗效好；复发患者1例，复发后联合使用2次利妥昔单抗治疗，每周1次，经治疗后患者病情缓解，截止目前已随访2个月。所有患者经治疗后有效8例，死亡6例，不同方案治疗组间的治疗反应。见表4。

14例患者PE前后PLT、Hb及LDH比较经配对t检验，置换前 PLT 为（11.36±4.81）×109/L，置换后为（123.07±90.61）×109/L，较置换前上升，且差异有统计学意义（t=4.654，P=0.001）。置换前Hb为（76.14±16.84）g/L，置换后为（88.93±13.79）g/L，贫血较置换前改善，差异有统计学意义（t=2.401，P=0.032）。置换前LDH为（946.96±563.55）u/L，置换后为（446.93±313.81）u/L，尽管置换后未恢复到正常值（t=3.223，P=0.007），可能由于样本量小所致可能，日后加大样本量进一步深入研究。

表2 14例TTP患者一般检查结果

表3 14例TTP患者部分特殊检查

表4 14例TTP患者不同方案治疗组之间的治疗反应 例

3 讨论

TTP是一种发病率低、起病急、进展快及病死率高的血液系统急危重症之一[5]。目前，TTP的发病机制主要倾向于ADAMTS13活性水平的下降以及抗ADAMTS13自身抗体的形成，但肿瘤、严重感染、自身免疫系统疾病、重症肝炎、妊娠以及药物均可诱发TTP[6]。本研究中，TTP患者14例，膀胱癌1例，系统性红斑狼疮1例，严重感染诱发1例。调控ADAMTS13的基因位点位于染色体9q34上，此处基因纯合子或复杂杂合子突变与特发性TTP发病息息相关，并且相对于继发性TTP而言，特发性TTP患者中ADAMTS13呈现缺陷。且研究表明[7]ADMATS13活性在＜10%和≥10%两组患者中的存活率分别是78%和68%。但是缓解的患者复发率分别为34%和4%，因此，ADAMTS13活性水平测定可用于临床患者复发的预测。本研究仅完善部分患者ADAMTS13活性测定，主要原因为此病临床表现多样，多以神经系统异常为首发症状，第一时间明确诊断存在困难。但本研究收集武汉康圣环球医学技术有限公司惠赠的35例TTP患者ADAMTS13活性测定值＜10%。因此，临床工作中高度怀疑TTP患者，在血浆置换前可酌情完善ADAMTS13活性测定，为预后评估提供参考。

PE自1991年始运用于临床TTP患者的治疗，2010年VERBEKE研究表明使用PE治疗可使TTP患者病死率由80%～90%降低到≤20%[8]。PE干预治疗的意义在于可以迅速改善机体ADAMTS13活性，同时可清除ADAMTS13自身抗体。因此，PE干预毋庸置疑是TTP患者的首选治疗方法。但复发或难治TTP仍是临床棘手的难题，除了增加PE治疗的频率联合糖皮质激素抑制免疫反应治疗外，目前，研究的热点集中于免疫替代治疗利妥昔单抗。利妥昔单抗是一种CD20抗原的单克隆抗体，同时是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体。利妥昔单抗可特异性效应B淋巴细胞，从而减少ADAMTS13自身抗体的产生同时减少抗原去活化T淋巴细胞效应，进而起到在体液免疫和细胞免疫双重调节作用，该效应可维持6个月左右，是治疗复发或难治TTP的关键所在[9]。

本研究TTP患者使用每平方体表面积予以375 mg利妥昔单抗治疗有2例，缓解率为100%。其中，患者使用利妥昔单抗后11个月复发1例，而未予以利妥昔单抗治疗的12例患者，平均复发时间约为8个月。另外1例患者仍在随访中，尚未出现复发迹象。尽管从复发时间初步数据上可表明使用利多昔单抗治疗后的TTP患者较未使用利妥昔单抗治疗的TTP患者可延长复发时间，但由于实验样本量少，需进一步加大实验样本量深入研究，从而探讨是否予以利妥昔单抗治疗TTP患者与复发时间长短之间的相关性。但目前国外有研究表明[10]，使用利妥昔单抗（100 mg/m2）治疗2例复发TTP患者，缓解率也同样达到100%，对利妥昔单抗治疗TTP患者的剂量摸索来自于利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤，因此需要加大研究样本量进一步荟萃分析得出合理有效的临床治疗剂量。

对TTP的认识仍需进一步探讨，发病的具体机制、诊疗甚至复发难治等多方面仍有众多问题需要进一步研究解决。未来基因治疗可能是TTP治疗策略的新尝试。

[1]MOSCHCOWITZ E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease [J]. Proc N Y Pathol Soc, 1924(24): 21-24.

[2]ZHOU Z, NGUYEN T C, GUCHHAIT P, et al. Von willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 2010, 36(1): 71-81.

[3]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识（2012年版）[J].中华血液学杂志,2012,33(11):983-984.

[4]JIANG H, AN X, LI Y, et al. Clinical features and prognostic factors of thrombotic thrombocytopenic purpura associated with systemic lupus erythematosus: a literature review of 105 cases from 1999 to 2011[J]. Clinical Rheumatology, 2014, 33(3): 419-427.

[5]PEYVANDI F, CALLEWAERT F. Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 374(25): 2497-2498.

[6]SCHALLER M,STUDT J D,VOORBERG J,et al.Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.development of an autoimmune response[J].Hamostaseologie,2013,33(2):121-130.

[7]KREMER HOVINGA J A,VESELY S K,TERRELL D R,et al.Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2010,115(8):1500-1511.

[8]VERBEKE L,DELFORGE M,DIERICKX D.Current insight into thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood Coagulation&Fibrinolysis,2010,21(1):3-10.

[9]GONZ?LEZ N S,LORENZO N,PARODIS Y,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura in a new onset lupus patient[J].Immunologic Research,2017,65(2):454-458.

[10]ZHOU X,YE X,REN Y,et al.Diagnosis and management of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura in southeast China:a single center experience of 60 cases[J].Frontiers of Medicine,2016,10(4):430-436.

（唐勇 编辑）

Clinical study on thrombotic thrombocytopenic purpura in 14 cases

Jian-jun Chen,Pei-ling Xiao,Fang Li,Xi Tan,Can Liu,Ming Zhou
[Department of Hematology,Hunan Provincial People's Hospital(the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University),Changsha,Hunan 410005,China]

ObjectiveTo investigate the clinical features and treatment of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)to improve the diagnosis and treatment level.MethodsRetrospective study of 14 cases with TTP was conducted in general conditions clinical features,laboratory tests,treatment protocols,therapeutic effect and prognosis.ResultsOf the 14 patients,13 had neurological symptoms,4 had quinary syndrome,9 had triad syndrome,2 were recurrent and 6 were dead.The levels of platelet(PLT),hemoglobin(Hb)and lactate dehydrogenase (LDH)were significantly different between before and after plasma exchange(PE)(P＜0.05).Two patients were treated with Rituximab and its remission rate was 100%(2/2).ConclusionsMost of patients with TTP often have triad syndrome onset and accompany by neurological symptoms,and plasma exchange is the most effective treatment.For recurrent ones,Rituximab can improve the remission rate.

thrombotic thrombocytopenic purpura;plasma exchange;Rituximab;clinical treatment

R554.6

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.27.017

1005-8982（2017）27-0091-05

2017-03-24

周明，E-mail：zhouming_0321@163.com；Tel：13974996615