中毒性与营养不良性视神经病变的临床特征

田国红

·教育园地·

中毒性与营养不良性视神经病变的临床特征

田国红

中毒性与营养不良性视神经病变是一类与神经营养物质代谢障碍相关的视神经疾病。临床上除有毒工业化合物外，尚有很多治疗疾病的药物可引起。长期大量吸烟、饮酒、肿瘤恶病质、呕吐、厌食症以及缩胃术后均可引起营养物质缺乏、视神经功能受累。中毒与营养不良性视神经病变的临床特征为慢性、进行性双眼对称性视力下降，色觉减退。视野损害特征为中心暗点或旁中心暗点。治疗原则为及时去除致病因素、停用可疑药物、补充缺失的营养物质、加强营养神经治疗。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：453-457)

中毒性视神经病变；营养不良性视神经病变；诊断；治疗

1 临床表现

1)人口学特征。任何年龄、性别、种族人群均可罹患中毒与营养不良性视神经病，但一些服用药物的特殊人群、接触有毒有害物质的职业群体、长期吸烟、饮酒及孕妇和儿童等为高危人群。目前由战争和饥荒导致的营养不良已不常见，但肿瘤患者的慢性消耗、减肥过度、厌食症、严格素食者及不良生活习惯同样可以引起营养障碍与失衡。因此详细询问患者的社会背景、职业环境、药物服用史、饮食习惯、烟酒嗜好等均能为诊断提供依据[2]。

2)发病情况。患者视力下降多为无痛性且双眼对称。眼球转动疼痛及头痛多提示其他炎性疾病。色觉减退可为首发或早期唯一症状。患者常主诉红色物体明亮度降低，随后中心视力逐渐下降。除一些化学物质如甲醇误服后导致急性失明外，药物及营养不良性视神经病变的视力损害少有低于光感或完全失明，通常好于0.05。双眼同时受累是一般规律，虽然发病初期一侧眼症状可较明显，但单眼严重视功能障碍而另眼完全正常则需要进行鉴别诊断。

表1 常见能够导致视神经病变的药物与化学物质

3)眼底表现。初期视盘正常或轻度充血、水肿(图1A)。视盘出血并不常见，但可以出现在一些特殊患者中，如Wernicke脑病(图2)。亚急性期和慢性期视盘颜色逐渐苍白、神经纤维萎缩(图1B)。由于双眼病变程度基本对称，故相对性瞳孔传入障碍(relative afferent pupillary defect, RAPD)多为阴性。

图1. 女性，29岁。因肺结核服用包括乙胺丁醇在内的三联抗结核药物后2个月，双眼视力下降。最佳矫正视力(BCVA)：右眼0.15；左眼0.05。A.眼底双侧视盘边界清，右眼视盘充血、色红；左眼颞侧色淡。停用乙胺丁醇，给予营养神经治疗后6个月，BCVA：右眼0.5；左眼0.2。B.眼底双侧视盘边界清，颞侧色淡

图2. 女性，18岁，胆囊炎用全胃肠外营养1个月后出现双眼视力下降，行走不稳。诊断为维生素B1缺乏性Wernicke脑病。发病后1个月时眼底双侧视盘边界欠清、色苍白，视网膜周边陈旧性出血

4)视野。典型视野损害为中心暗点(central scotomas)、旁中心暗点(centrocecal scotomas)和与生理盲点相连的中心暗点(图3～5)。周边视野在发病初期保留完好。该特征性的视野损害产生机制可能与产生中心视力损害的神经纤维束(乳斑束)对毒性代谢物质敏感有关。注意Leber遗传性视神经病变的视野损害与中毒代谢性极为相似，需要进行鉴别诊断。

图3. 乙胺丁醇中毒性视神经病患者Humphrey视野示双眼中心暗点

图4. 乙胺丁醇中毒患者Humphrey示右眼中心暗点；左眼连生理盲点暗点

图5. 乙胺丁醇中毒患者Goldmann周边视野示右眼旁中心暗点；左眼连生理盲点的中心暗点

5)光学相干层析成像。该影像学技术已经广泛用于视神经、视网膜疾病的诊断及预后评估。早期或急性期使用光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)可发现眼底镜下正常的视盘存在神经纤维层增厚，即轻度水肿。晚期使用OCT可见神经纤维层及黄斑节细胞(GCA)明显变薄。

6)电生理检查。视觉诱发电位(visual evoked potential, VEP)可用来评估视神经损害程度。大多数中毒性与营养不良性视神经病变患者，P100波的波幅明显降低，但潜伏期基本正常(图6)。但恶性贫血患者例外，推测是叶酸、维生素B12的缺乏导致视神经髓鞘功能障碍所致。视网膜电图(electroretinogram, ERG)中部分患者锥细胞功能略降低。

2 特殊中毒性与营养不良性视神经病变

1)乙胺丁醇。乙胺丁醇是导致视神经病变最常见的药物，通常作为抗结核治疗的联合用药。其抗结核的作用机制为干扰细菌复制酶的活性，但同时也破坏了细胞线粒体中能量代谢酶的功能，导致视神经病变。乙胺丁醇对视神经的毒性为剂量依赖性，每天gt;25 mg/kg剂量时容易出现，且使用时间为2个月以上，平均为7个月时出现。在肾功能不全的患者更易出现，可能为药物排泄障碍产生蓄积毒性有关。有报道蓝-黄色觉障碍出现最早[3]。双眼对称性视力下降伴中心视野损害。虽然文献报道部分患者停用药物后视力可恢复，但临床大多数为不可逆转性损害。少数敏感型患者即使使用小剂量的乙胺丁醇短时间内也可出现急剧的双眼视力下降。因此，眼科专家建议在使用乙胺丁醇前进行视力与视野的基线检查，使用过程中密切随访，发现色觉及视野损害及时停药。

图6. 甲醇中毒患者VEP示双眼P100波幅明显降低，潜伏期延迟

2)甲醇。由于工业酒精中甲醇含量较高，因此在甲醇蒸汽中工作且缺乏防护时可以出现急性的视力下降，并且伴有恶心、呕吐、头晕等全身症状。我们曾收治的2例同时发病的患者均来自使用工业酒精蒸汽脱水制作车间，由于抽风机故障而中毒。来诊时双眼无光感，双侧瞳孔扩大，对光反射消失。眼底双侧视乳头充血、水肿(图7A)。经过治疗后双眼视力无恢复，眼底视神经明显萎缩(图7B)。误服含工业酒精的假酒也是甲醇中毒的另一个主要原因。患者多在发病前晚饮用散装白酒，第2天醒后发现失明(图8)。甲醇对视神经的损害为灾难性，且不可逆，患者来诊时多为失明、瞳孔散大、对光反射消失。经过洗胃、透析、血浆置换、营养支持等积极救治，视力多难以恢复，晚期视神经严重萎缩[4]。

3) 维生素B12缺乏。尽管维生素B12具体作用机制尚待明确，但缺乏维生素B12无一例外地导致神经系统，包括中枢神经系统的功能障碍。单纯营养不良引起维生素B12缺乏较少见，仅见于严格的素食者。临床常见为吸收障碍或胃肠道手术后内因子缺乏的患者。恶性贫血为常见导致维生素B12缺乏的自身免疫疾病，除视神经受损外，脊髓白质纤维束及周围神经均可累及，称为亚急性联合变性。

4)维生素B1(硫胺素，thiamine)缺乏。为糖代谢过程中重要的辅酶，缺乏后导致细胞能量代谢障碍。在持续呕吐、胃肠道疾病、妊娠剧吐、幽门梗阻、缩胃术、厌食症、全胃肠外营养和酗酒等情况下易出现。典型疾病为Wernicke脑病：眼球震颤、复视、眼肌麻痹、视神经病变(图9)。

图7. 甲醇中毒患者 A.急性期双侧视盘边界欠清、轻度水肿、充血；B.半年后双侧视盘苍白萎缩

图8. 饮用含甲醇超标的白酒后双眼失明患者眼底示双侧视盘边欠清，界清，颜色淡，血管变细

图9. Wernicke脑病患者颅脑MRI示双侧对称性病变(白箭头)，A、B.中脑平面；C.视束对称性病变；D.脑桥病灶；E.延髓病变；F.弥散序列显示的下丘脑病灶

5)烟酒中毒。烟酒对视神经的毒性作用尚存争议，一度曾有“烟酒弱视(tobaco-alcohol amblyopia)”的诊断名称[5]。但吸烟导致视神经病变的直接证据缺乏，推测与过度吸烟、饮酒引起维生素B12等营养因子缺乏有关。烟草中含有的氰化物对视神经的蓄积毒性也是假说之一。

3 鉴别诊断

1)急性视神经炎。双侧急性视神经炎患者眼底表现可为轻度充血、水肿。但90%的患者有转眼痛等伴随症状，激素治疗后视力迅速提高。视神经炎的视野损害可出现中心受损，但很少出现连生理盲点的暗点。磁共振影像见急性期视神经强化、信号异常，可供鉴别。

2) Leber遗传性视神经病变。急性期视盘充血、水肿、视野检查发现中心暗点或旁中心暗点。OCT视盘颞侧乳斑束明显变薄。该组临床特征与中毒代谢性视神经病变不易鉴别。线粒体mtDNA检查可确诊。我们临床病例中尚有11696位点突变患者使用乙胺丁醇后出现的视力下降及视野缺损，推测与线粒体基因突变在外界药物诱发下发病相关(图10)。

图10. 男性，30岁，服用乙胺丁醇治疗肺结核6个月后出现双眼视力下降。A.眼底示双侧视盘轻度充血、色红。B. Goldmann视野示双眼中心暗点。患者mtDNA 11696位点突变

3)显性视神经萎缩。也称为Kjer视神经病变，为常染色体显性遗传，突变基因为OPA1。通常10岁之内隐袭起病。绝大多数患者无法提供确切发病时间。双眼可同时、先后或仅单眼受累。眼底视盘颞侧楔形苍白、萎缩。视野为中心视野缺损。家族中显性遗传的病史及基因检测有助于确诊。我们临床病例中有OPA1基因突变患者接受乙胺丁醇抗结核治疗后出现视力下降(图11)。

4)心因性视力下降。也称为非器质性视力下降，为心理精神疾病转换障碍的一种类型。患者眼底检查及电生理均无明显异常，仅主观视力检查无法矫正至正常。视野检查表现为周边视野缺损、向心性缩小而非中心视野缺损。

5)隐匿性黄斑病变。亦可表现为慢性进行性视力下降，视野为中心视野损害。ERG及多焦ERG可用于鉴别诊断。

图11. 男性，47岁。服用包括乙胺丁醇在内的抗结核药物后出现双眼视力下降。A.眼底示双侧视盘边界清晰，颞侧略淡；B. Humphrey 视野示右眼连生理盲点暗点，左眼鼻上中心暗点。外周血基因捕获测序：OPA1基因杂合突变

4 治疗

首先去除毒性物质对视神经的急性损害。如停用乙胺丁醇、胺碘酮及其他可疑的能导致视神经病变的药物。远离有毒物质及气体环境、尽快降低有毒物质的浓度，减少进一步损害。饮用假酒导致的甲醇中毒更加需要积极救治：早期洗胃、血液透析吗，纠正昏迷，酸中毒、呼吸衰竭。纠正原发病如恶性贫血，治疗胃肠道疾患及改变饮食习惯等。对怀疑烟酒过度导致的视力下降患者建议戒烟、戒酒。

肌内注射或口服腺苷钴胺补充内源性维生素B12可以针对维生素B12缺乏、贫血、营养不良导致的视神经病变。针对维生素B1缺乏患者如严重的Wernicke脑病可使用静脉注射维生素B1。

其他神经营养药物胞磷胆碱、辅酶Q10及线粒体保护性药物艾地苯醌等均可供选择。

5 结语

中毒性视神经病变发生于一类较特殊的人群：有明确使用能够导致视神经损害药物的病史，且剂量蓄积性。药物使用与症状发生具有时间上的先后顺序。营养不良性视神经病变患者多有全身疾病或导致营养因素摄入不足的病史。两者的临床表现相似，为双眼同时发生的视力下降、色觉障碍、中心视野缺损。确诊的关键为既往病史及用药史。治疗应尽早去除导致视神经损害的因素，治疗原发病及营养神经。

[1] Phillips PH. Toxic and deficiency optic neuropathies[M]//Miller NR, Newman NJ, Biousse V, et al. Walsh amp; Hoyt’s clinical neuro-ophthalmology. 6 ed. Baltimore MD: Williams amp; Willkins, 2005: 447-463.

[2] Grzybowski A, Zülsdorff M, Wilhelm H, et al. Toxic optic neuropathies: an updated review[J]. Acta Ophthalmol, 2015, 93(5):402-410.

[3] Polak BCP, Leys M, van Lith GHM. Blue yellow colour vision changes as early symptoms of ethambutol oculotoxicity[J]. Ophthalmologica, 1985,119(4):223-226.

[4] 马中华，江汉秋，张晓君. 吸入性甲醇中毒致严重视力损害临床分析[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2013,13 (4): 219-221.

[5] Chiotoroiu SM, Noaghi M, Stefaniu GI, et al. Tobacco-alcohol optic neuropathy—clinical challenges in diagnosis[J]. J Med Life, 2014,7(4):472-476.

2017-09-04)

(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

田国红(Email: valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.020

中毒性视神经病变的诊断有赖于患者是否暴露于能明确导致视神经损伤的有害环境或因素之中。视力下降可以是急性或慢性，并与毒性物质及接触方式有关。群体发病患者应有相似的症状，且致病因素存在于症状出现之前。某些化学毒性物质可以通过实验室检测；全身其他系统损害也有助于明确诊断。营养不良性视神经病变的诊断需要患者具有导致营养因素缺乏的原因及逐渐耗竭的过程，往往需要经过数月的时间。这类患者通常伴有体重减轻、恶病质及周围神经病变；但恶性贫血、维生素B12缺乏患者可以表现为正常营养状态。常见能够导致视神经病变的物质详见表1[1]。

中毒性与营养不良性视神经病变的临床特征相似，本文在总结眼部特征的同时列举了临床中的典型病例供参考。