心房右向左分流疾病对偏头痛临床特征影响的研究

张颖彬 郭 蓉 邢英琦 李 超 李向南 王凤志 何 秋△

（1辽宁省人民医院神经内科，沈阳 110016；2大连医科大学研究生院，大连 116000；3辽宁省人民医院神经功能科，沈阳 110016；4吉林大学白求恩第一医院神经内科-头颈部血管超声中心，长春 130000）

•科研简报•

心房右向左分流疾病对偏头痛临床特征影响的研究

张颖彬1,2郭 蓉3邢英琦4李 超1,2李向南3王凤志1何 秋1△

（1辽宁省人民医院神经内科，沈阳 110016；2大连医科大学研究生院，大连 116000；3辽宁省人民医院神经功能科，沈阳 110016；4吉林大学白求恩第一医院神经内科-头颈部血管超声中心，长春 130000）

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，我国偏头痛患病率9.3%，儿童期和青春期起病，中青年期达发病高峰，常有家族遗传背景，女性与男性之比约为3:1[1]。偏头痛有着相当多的危害，它不仅因频繁和严重的头痛导致病人学习与工作能力下降、生活质量降低，而且与脑卒中、情感障碍等多种疾病相关[2]。卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)是临床最常见的循环系统右向左分流(right to left shunt, RLS)疾病，约占所有循环系统右向左分流疾病的95%。卵圆孔未闭可在特殊的情况下如大声咳嗽、潜水、胸腔占位等情况下使右心房血液中的微栓子、高浓度的代谢物质如5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)等不经过肺循环而直接进入体循环进而进入中枢神经系统引起一系列疾病如偏头痛、隐源性卒中的发生。近年来，已有许多研究证实卵圆孔未闭与偏头痛关系密切，特别是中到大右向左分流量卵圆孔未闭与偏头痛之间的联系紧密，而小量右向左分流卵圆孔未闭在偏头痛病人及普通人群中相差不大[3,4]。对于合并卵圆孔未闭的偏头痛病人采用何种治疗方法才能使病人获益更多呢？目前国内外已有研究证实对合并卵圆孔未闭的偏头痛病人进行卵圆孔封堵治疗可改善偏头痛发作的临床症状甚至终止偏头痛的发作[5]。关于卵圆孔未闭对偏头痛临床特点如头痛程度、头痛持续时间、头痛频率、MIDAS评分、HIT-6评分等的影响目前研究较少[6]，本研究将系统地从这五个方面依据不同的右向左分流量对偏头痛的临床特征进行评估，探讨偏头痛与循环系统右向左分流之间的关系、可能的发病机制以及对合并卵圆孔未闭的偏头痛病人是否进行封堵治疗提供新的思路。

方 法

1. 一般资料

辽宁省人民医院2015年5月至2015年12月在神经内科门诊及住院的偏头痛病人共73例，所有受试者偏头痛的诊断符合2004年第2版头痛疾患国际分类偏头痛诊断标准[7]。根据入组偏头痛病人TCD发泡实验是否存在右向左分流（RLS）分为RLS组和非RLS组，然后RLS组受试者根据TCD发泡实验右向左分流量的大小分为：小分流量RLS组（＜10个微栓子信号）、中分流量RLS组（11～25个微栓子信号）和大分流量RLS组（≥25个微栓子信号）[8]。

2.方法

（1）基本资料采集：所有受试者均采集基本信息及病史包括头痛特点，如初始发病年龄、病程、是否存在先兆及先兆情况、头痛的部位、头痛伴随症状、头痛诱发及缓解因素、家族史、既往史、既往辅助检查等。 所以受试者临床信息从头痛强度、头痛发作频率、头痛持续时间、偏头痛残疾程度评估问卷(The Migraine Disability Assessment questionnaire, MIDAS)、头痛影响测定-6 (Headache Impact Test-6, HIT-6) 5个方面进行评估。

所有受试者均自愿参加本研究并签署知情同意书。本研究中从人体对象的心身健康保护、知情同意、隐私保护、权益保护、研究法案均通过伦理委员会审查。

（2）RLS检测：建立静脉通路（右侧肘静脉），连接三通管，三通管另两个通道分别连接一个含1 ml空气的注射器，一个含9 ml生理盐水+1～2滴回抽病人新鲜血液的注射器，两个注射器通过三通管来回推注20次，充分混匀后作为造影剂（9 ml生理盐水+ 1～2滴血液+ 1 ml空气）备用。采用武汉天鹰医疗设备有限公司生产的JYQ-2000型TCD经颅多普勒仪器，TCD探头监测左侧大脑中动脉微栓子情况，监测深度设定为40 ～60 mm。在造影剂推注前5 s嘱病人做Valsalva动作，将造影剂5 s内迅速从肘静脉推入， Valsalva动作前后持续10 s，观察造影剂推注20 s内经颅多普勒仪显示的微栓子信号数量。标准的Valsalva动作过程中可见单侧的大脑中动脉血流速度下降幅度≥25%，在动作完成后血流速度恢复正常[7]。

3.统计分析

本研究所有数据均使用SPSS 17.0软件处理，其中计量资料采用均数±标准差（±SD）描述。符合正态分布以及方差齐性的两组计量资料之间的比较采用独立样本t检验，不符合正态分布和（或）方差不齐计量资料之间的比较采用非参数统计方法中的秩和检验（两个独立样本秩和检验-W检验），率的比较采用X2检验或Fisher确切概率检验。采用Spearman相关性分析方法分析两变量的相关性。P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.入组病人年龄、性别、职业构成及分流量统计

本研究共纳入73例偏头痛病人，平均年龄为34.4±18.3岁。其中男性24例，女性49例，女性所占比例为67.12% (49/73)。发病年龄多集中于20～50岁，所占比例为78.08% (57/73)。脑力劳动者48人，体力劳动者25人，各占比例分别为65.75% (48/73)，34.25% (25/73)。合并右向左分流(RLS)组34人，占46.57% (34/73)，其中小量RLS组14人，比例为19.17% (14/73)，中量RLS组11人，占15.07% (11/73)，大量RLS组9人，所占比例为12.32% (9/73)。无右向左分流39人，占53.42%(39/73，见表1)。

2.偏头痛临床特征资料比较

对73例偏头痛病人临床特征资料进行统计分析，其中有先兆者26人，占35.61% (26/73)，其中以视觉先兆为最常见，有24人，占所有病人的32.87% (24/73)；无先兆者47人，比例为64.39%(47/73)。VAS评分0～3分15人，占20.55% (15/73)，4～7分46人，占63.01% (46/73)，8～10分12人，占16.44% (12/73)。头痛发作频率1～5次/月10人，5～10次/月49人，10次以上14人，分别占比例为 13.69% (10/73)，67.12% (49/73)，19.17% (14/73)。头痛持续时间1～12小时/次26人，占35.62%(26/73)，12～24小时/次42人，占57.53% (42/73)，24小时以上5人，占6.85% (5/73)。MIDAS评分0～5分1人，6～10分2人，11～20分7人，21分以上63人，所占比例分别为1.37% (1/73)，2.74%(2/73)，9.59% (7/73)，86.30% (63/73)。HIT-6 评 分49分以下3人，占4.11% (3/73)，50～55分30人，占41.09%(30/73)，56～59分32人，占43.83 (32/73)，60分以上8人，占10.96% (8/73)。偏头痛有先兆者主要以视觉先兆为主，VAS评分在4～7分者居多，头痛发作频率5～10次/月者占一半以上，头痛持续时间以12～24小时/次者居多，MIDAS评分绝大多数病人在21分以上，HIT-6评分以50～59分居多(见表2)。

3.先兆偏头痛与无先兆偏头痛RLS分流量比较

本研究先兆偏头痛受试者共26例，RSL阳性率为65.38% (17/26)，其中小量RLS受试者占11.54% (3/26)，中量RLS受试者占26.92% (7/26)，大量RLS受试者占26.92 (7/26)，无RLS受试者占34.62% ( 9/26)。无先兆偏头痛受试者共47例，RLS阳性率为36.17% (17/47)，其中小量RLS受试者占23.40% (11/47)，中量RLS受试者占8.51%(4/47)，大量RLS受试者占4.26% (2/47)，无RLS组63.83%(30/47)。先兆偏头痛受试者RLS阳性率明显高于无先兆偏头痛受试者RLS阳性率(X2检验，P= 0.017，P ＜0.05)，先兆偏头痛受试者中量RLS受试者和大量RLS受试者阳性率明显高于无先兆偏头痛受试者(Fisher确切概率检验，P= 0.046，P=0.08，P＜ 0.05)，差异具有统计学意义，小量RLS受试者在先兆偏头痛受试者及无先兆偏头痛受试者中所占比例无明显差异（Fisher确切检验，P＞ 0.05，见表3）。

4.头痛严重程度比较

本研究中各组严重程度比较，存在RLS受试者较无RLS受试者头痛频率（W检验，P=0.047，P＜ 0.05）和MIDAS评分（W检验，P=0.049，P＜ 0.05）高，而在VAS评分，头痛时间，HIT-6评分三项上无明显差异（W检验，P＞ 0.05）。中量RLS组受试者和大量RLS组受试者VAS评分、头痛时间、HIT-6评分三项上同小量RLS组和无RLS组比较无明显差异（W检验，P＞ 0.05），中量RLS受试者和大量RLS受试者头痛频率（W检验，P=0.038，P=0.045） 及 MIDAS评 分（W 检 验，P=0.030，P=0.035，P＜ 0.05）均明显高于小量RLS组受试者，中量RLS受试者及大量RLS受试者头痛频率（W检验，P=0.043，P=0.044）及MIDAS评分（W检验，P=0.020，P=0.028，P＜ 0.05）也同样高于无RLS组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。而小量RLS组与无RLS组在头痛强度、头痛频率、头痛时间、HIT-6评分、MIDAS评分五项上相互比较均未见明显差异（W检验，P＞ 0.05，见表4）。

表1 一般资料统计

表2 偏头痛临床特征资料比较

5.头痛严重程度与RLS分流量大小的相关性分析

RLS分流量越大，头痛发作频率以及MIDAS评分越高，RLS分流量与头痛发作频率（r= 0.293,P= 0.003）、MIDAS评分（r= 0.222,P= 0.004）显著相关。而RLS分流量与VAS评分（r= 0.09,P=0.073）、头痛持续时间（r= 0.03,P= 0.185）、以及HIT-6评分（r= 0.07,P= 0.098）无相关性。

讨 论

偏头痛是一种临床常见的慢性疾病。偏头痛的发病机制是什么，如何进一步提高偏头痛的治疗效果，这些一直是神经内科医生面临的问题。近年来，国内外大量研究表明：偏头痛与卵圆孔未闭可能存在互为因果关系，至少也是共病的存在。关于卵圆孔未闭与偏头痛之间联系的机制目前主要以下两种假说：①卵圆孔未闭心房右向左分流可能导致一些微栓子如下肢静脉系统产生的小血栓、空气栓子、脂肪栓子以及由聚集的血小板所产生的高浓度代谢产物如五羟色胺（5-HT）等不经过肺循环而直接进入体循环进而进入颅内。正常情况下，这些血液中所包含的物质在经过肺循环时将会被肺单胺氧化酶(monamine oxidase, MAO)代谢而清除，但当卵圆孔未闭的情况下这些物质将在特定的情况下如咳嗽、潜水时有机会使中枢循环系统及神经系统直接暴露在微栓子和高浓度的5-HT下，导致三叉神经系统、脑血管系统、脑组织功能的紊乱从而引发偏头痛的发作[9～11]；②卵圆孔未闭由于存在右向左分流可在一定程度上引起短暂性局部动脉供血区域低灌注，导致皮层传播抑制(cortical spreading depression,CSD)，特别是枕叶皮质低灌注很可能引起偏头痛视觉先兆的产生，故卵圆孔未闭病人更容易出现视觉先兆并偏头痛发作[12～14]。

表3 先兆偏头痛与无先兆偏头痛不同RLS量比例

表4 头痛严重程度比较

MIDAS偏头痛评估问卷是用于评估偏头痛相关残疾程度及反映偏头痛严重程度的问卷，总分0-5分表示I级轻微或不经常影响；6～10分表示II级轻度或经常影响；11～20分表示III级中度影响；＞21分表示IV级严重影响[15]。HIT-6头痛评分量表是从疼痛、社会功能、角色功能、活力、认知能力、心理异常这6个方面评估偏头痛的影响大小[16]。60分以上表示严重影响，56～59分表示较大影响，50～55分表示有一定影响，49分以下表示无影响。HIT-6评分受病人主观影响较大，本研究结果显示HIT-6与RLS分流量无相关性，实验结果可能受病人情绪及受教育程度等因素影响，尚需大样本的流行病学调查研究来探讨二者之间的关联。本研究依据RLS分流量的不同进行分组，然后对各组的临床特征进行比较，从研究结果中可看到中量到大量RLS受试者头痛频率及MIDAS评分均明显高于小量RLS组受试者及无RLS组受试者，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。而小分流量RLS组受试者各项临床特征包括VAS评分、头痛发作时间、头痛发作频率、MIDAS和HIT-6均与无RLS组相差不大。

如何解释中到大分流量RLS较小量RLS易引起偏头痛临床特征改变呢？这种明显差异的重要决定因素可能取决于分流量的大小。中到大分流量RLS病人会引起偏头痛临床特征改变是因为微栓子等代谢产物易通过较大的未闭合卵圆孔进入中枢神经系统，引起反常栓塞及皮层传播抑制(cortical spreading depression CSD)，从而引起偏头痛发作甚至改变偏头痛临床特征。2010年由Noza fi 等通过动物实验证实微栓子（气栓、聚苯乙烯栓子、胆固醇结晶栓子）通过大的PFO右向左分流触发CSD，且聚苯乙烯和胆固醇结晶栓子可导致无症状性颅内微梗死灶形成。CSD的发生与血流减少的程度和持续时间以及栓子大小和成分相关。由此，通过PFO的反常栓塞引起CSD和低灌注，可能是偏头痛临床特征改变的主要机制[17]。许多研究者认为中-大量右向左分流卵圆孔未闭与偏头痛联系更为紧密。比如 Schwedt TJ等[18]在2006年就研究发现，先兆偏头痛病人中卵圆孔未闭者所占比例约为40%-60%，而健康人群中仅有约25%存在卵圆孔未闭。Davis，Nauman等[19,20]研究发现不仅卵圆孔未闭在先兆偏头痛病人患病率更高，而且存在大分流量的卵圆孔未闭与先兆偏头痛联系更为密切、大分流量RLS偏头痛病人疼痛视觉模拟评分（VAS）较小量RLS差异具有统计学意义，卵圆孔未闭是导致偏头痛以及青年卒中的危险因素。Van Gent[11]等国外研究者发现大量RLS分流是先兆偏头痛的独立危险因素（OR 7.61，95% CI 3.11～ 18.61，P＜ 0.001），而小量RLS分流（OR 0.6，95% CI 0.13～2.78，P= 0.52）和中量RLS（OR 1.33，95% CI 0.35～5.02，P= 0.68）分流与先兆偏头痛关系不大。研究所示小分流量RLS卵圆孔未闭不能引发偏头痛临床改变特征，可能是由于小分流量RLS卵圆孔未闭引起微栓子等代谢产物直接进入中枢神经系统的几率小或者完全不能直接进入中枢神经系统，以致不能达到引起头痛发作的阈值，无法导致脑组织局部低灌注，故与非RLS组临床特征无明显差异。

倘若卵圆孔未闭是偏头痛发作的危险因素，那对合并卵圆孔未闭的偏头痛病人进行卵圆孔封堵术治疗将有效改善偏头痛发作的症状，从而进一步证实偏头痛与卵圆孔关系密切。如2010年Rigatelli等[21]发表了一项前瞻性、非随机的研究，主要对中-重度偏头痛发作的大分流量卵圆孔未闭病人进行卵圆孔封堵治疗，最终发现所有受试者偏头痛症状均得到改善且先兆得到消除。2012年，Khessali[22]等发表了一项非随机前瞻性研究，该研究选取80名存在视觉先兆伴或不伴头痛发作的偏头痛卵圆孔未闭病人进行封堵治疗，一年之后约52%的视觉先兆偏头痛病人、80%先兆不伴头痛发作的偏头痛病人先兆得到消除。2016年，程锦浩等[23]国内研究者通过对入选的32例偏头痛合并大的卵圆孔未闭病人实施封堵术治疗，随访发现封堵术后偏头痛病人的HIT-6评分显著减少，术后偏头痛对生活质量的影响明显降低；偏头痛平均发作频率明显下降，头痛程度明显减轻。

但是，也有一些学者持反对意见。2010年，Garg等[24]发表了一项大样本量的病例对照研究的结果，通过研究他们发现偏头痛组病人与对照组受试者卵圆孔未闭患病率无明显区别。虽然目前有大量的证据证明卵圆孔未闭特别是大分流量卵圆孔未闭与先兆偏头痛关系密切，但这些研究的证据等级稍低，目前尚需大样本流行病学调查证据去证实这种联系。

总之，中到大分流量RLS受试者中先兆偏头痛所占比例明显高于小分流量RLS和无RLS组；中到大分流量RLS受试者头痛频率和MIDAS评分均高于小分流量RLS和无RLS受试者，偏头痛病人临床特征如头痛发作频率、MIDAS评分与RLS分流量密切相关。假设偏头痛与卵圆孔未闭机制正确而我们的猜想又合理的话，根据本研究，不同分流量病人偏头痛发作类型并不一致，对于卵圆孔封堵术治疗偏头痛的效果目前国际上仍存在争议，大分流量的有先兆偏头痛的治疗效果可能更为确切。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.012

△通讯作者 qiuhe6392@sina.com