早期及晚期远程缺血预适应对不稳定型心绞痛经皮冠状动脉介入治疗患者的不同影响

梁家荣 唐良秋 陈云宪 张社兵 范文茂 陈宝峰 陈锦峰 刘相应 侯进辉

早期及晚期远程缺血预适应对不稳定型心绞痛经皮冠状动脉介入治疗患者的不同影响

梁家荣 唐良秋 陈云宪 张社兵 范文茂 陈宝峰 陈锦峰 刘相应 侯进辉

目的 研究早期及晚期远程缺血预适应对不稳定型心绞痛经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的不同影响。 方法 连续入选2014年1月至2016年1月于粤北人民医院择期行PCI术不稳定型心绞痛患者160例，其中晚期远程缺血预适应组（80例）PCI术前3 d开始行右上肢缺血预适应，用血压计袖带压迫肱动脉。将血压计加压至200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持续5 min后放气休息，间隔5 min，重复3次，共耗时30 min；早期远程缺血预适应组（80例）PCI术前2 h开始行上述方法。比较PCI术中参数及术后24 h 心肌肌钙蛋白T（cTNT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平及12个月不良事件发生率。结果 所有患者均顺利完成PCI，术中无心肺复苏、电除颤、心源性休克等情况发生。晚期远程缺血预适应组术中胸痛［2.50%（2/80）比8.75%（7/80），P=0.018］、术中心律失常 ［0（0/80）比5.00%（4/80），p＜0.001］、术后即刻TIMI血流≤Ⅱ级 ［1.25%（1/80）比6.25%（5/80），P=0.024］发生率均显著低于早期远程缺血预适应组，差异均有统计学意义。晚期远程缺血预适应组术后 24 h cTnT ［（11.52±2.41）pg/ml比（27.53±4.78）pg/ml，P=0.021］、CK-MB［（14.11±2.87）pg/ml比（30.23±5.17）pg/ml，P=0.032］均较早期远程缺血预适应组下降，差异均有统计学意义。两组术后24 h hs-CRP比较，差异无统计学意义（P=0.742）。K-M生存曲线显示，晚期远程缺血预适应组较早期远程缺血预适应组终点事件发生率明显下降（3.75%比13.75%），经Breslow检验P＝0.024，提示两组生存率差异有统计学意义。结论 晚期远程缺血预适应比早期远程缺血预适应对不稳定型心绞痛PCI术患者有更强大的心肌保护作用，并改善患者术后12个月预后。

晚期远程缺血预适应； 早期远程缺血预适应；经皮冠状动脉介入治疗； 肌钙蛋白T； 预后

远程缺血预适应是对某一远隔器官重复地进行短暂缺血和再灌注，可减少其他器官在急性缺血/再灌注中的损伤这一现象。自1993年Przyklenk等［1］意外发现某一血管床短暂的缺血对持续性冠状动脉堵塞中累及的心肌细胞有保护作用后，陆续有更多的动物实验及临床试验研究表明［2-4］，远程缺血预适应是一种强力的内源性心脏保护机制，在心血管介入治疗操作中可能发挥心肌保护的作用。这种保护作用分为早期保护作用和晚期保护作用，分别在缺血后1～3 h及缺血后24～72 h出现。目前已有研究报道早期远程缺血预适应能降低择期经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者肌钙蛋白（cTn）水平，减少该类患者术中及术后短期不良事件发生率［5-6］。本研究旨在探讨晚期及早期缺血预适应保护作用的效果区别及可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续入选2014年1月至2016年1月于粤北人民医院择期行PCI术的不稳定型心绞痛患者160例。男88例，女72例，年龄（60.12±13.30）岁。所有患者住院期间及出院后均按医嘱接受最佳冠心病二级预防药物治疗，包括抗血小板药物、β阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药（不能耐受可用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药替代）及阿托伐他汀。入选标准：初发不稳定型心绞痛。排除标准：（1）急性心肌梗死或既往心肌梗死病史；（2）曾行PCI术或冠状动脉旁路移植术；（3）PCI术前肌钙蛋白T（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高；（4）合并糖尿病；（5）肝肾功能不全、恶性肿瘤、贫血、近期感染、严重出血史等。将患者分为晚期远程缺血预适应组（80例）及早期远程缺血预适应组（80例）。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 晚期及早期远程缺血预适应组操作

参考Konstantinov等［7］建模方法，对晚期远程缺血预适应组于PCI术前3天开始行右上肢缺血预适应，用血压计袖带压迫肱动脉，将血压计加压至200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持续 5 min 后放气休息，间隔5 min，重复3次，共耗时30 min。早期远程缺血预适应组于冠状动脉造影前2 h内开始行右上肢缺血预适应，方法同上。

1.3 观察指标

（1）所有患者入院后24 h内完善超敏C反应蛋白（hs-CRP）、总胆固醇、CK-MB、cTnT、氨基末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）及其他常规生化检查，术后24 h内完善cTnT、CK-MB及hs-CRP。（2）术前由同一专业医师完善超声心动图检查。（3）术中记录血管病变情况、球囊扩张次数及扩张时间、支架置入数目及规格、胸痛情况、心律失常情况、是否慢血流及血栓负荷情况及是否使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（替罗非班）。（4）随访12个月，记录患者术后1周、3个月及12个月内主要不良心血管事件（MACE），包括心源性死亡、非致死性再发急性心肌梗死、再发心绞痛、因心力衰竭［包括急性心力衰竭或美国纽约心脏病学会（NYHA）Ⅲ～Ⅳ级］反复住院及脑血管意外。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0统计软件进行处理。正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验。采用Kaplan-Meier分析比较两组患者12个月内MACE事件发生率（所得结果进一步行Breslow检验）。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较

两组患者性别、年龄、高血压病、吸烟史、术前 cTnI、CK-MB、hs-CRP、左心室射血分数（LVEF）等资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表 1）。

2.2 两组患者PCI术中相关情况比较

所有患者均顺利完成PCI，术中无心肺复苏、电除颤、心源性休克等情况发生。晚期远程缺血预适应组术中胸痛［2.50%（2/80）比8.75%（7/80），P=0.018］、术中心律失常 ［0（0/80）比5.00%（4/80），p＜0.001］、术后即刻TIMI血流≤Ⅱ级 ［1.25%（1/80）比6.25%（5/80），P=0.024］发生率均显著低于早期远程缺血预适应组，差异均有统计学意义。两组术中总球囊扩张时间（包括预扩张和后扩张时间）及次数、病变血管数目、置入支架数目及长度等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

表1 两组患者临床资料比较

表2 两组患者PCI术中情况比较

2.3 两组患者术后24 h生化指标比较

晚期远程缺血预适应组术后24 h cTnT［（11.52±2.41）pg/ml比（27.53±4.78）pg/ml，P=0.021］、CK-MB［（14.11±2.87）pg/ml比（30.23±5.17）pg/ml，P=0.032］均较早期远程缺血预适应组下降，差异均有统计学意义。术后24 h hs-CRP两组比较，差异无统计学意义（P=0.742，表3）。

2.4 两组患者随访12个月K-M生存曲线

12个月内所有患者均完成随访，共发生14例终点事件。其中晚期远程缺血预适应组3例（2例再发心绞痛，1例心力衰竭NYHA III级），早期远程缺血预适应组11例（再发心绞痛7例，心力衰竭NYHA III级2例，再发心肌梗死1例，再发心绞痛合并NYHA III级1例），上述患者均再次住院。K-M生存曲线显示，晚期远程缺血预适应组较早期远程缺血预适应组终点事件发生率明显下降（3.75%比13.75%），经Breslow检验P＝0.024，提示两组生存率差异有统计学意义（图1）。

图1 两组患者随访12个月K-M生存曲线

3 讨论

Murry等［8］于1986年首次用试验证明了如果患者至少发生一次前驱心绞痛事件，将在随后更长时间的缺血事件中对脏器产生保护效应，并把这种保护效应命名为“缺血预适应”。但由于前驱心绞痛事件无法控制、不可预测，故在临床上难以应用，故衍生出“远程缺血预适应”。远程缺血预适应存在双重预适应窗口，早期相（第一窗口）在短暂缺血后1～3 h发挥效应，晚期相（第二窗口）在缺血24～72 h仍有保护作用。早期及晚期远程缺血预适应存在一定的联系，而且晚期远程缺血预适应有较长的保护时间。本研究结果显示，在择期PCI的不稳定型心绞痛患者中，PCI术前3 d行右上肢远程缺血预适应，比术前2 h可进一步降低术后24 h cTnT、CK-MB的水平，并降低术后12个月MACE发生率。

雒生杰等［6］对78例择期PCI的非糖尿病的冠心病患者于术前2 h内行远程缺血预适应处理，发现与对照组（无缺血预适应处理）相比，缺血预适应组可降低术后心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平及4a型心肌梗死发生率。Hoole等［9］对择期PCI患者术前1 h行单侧上肢缺血预适应也得出同样结果，与Eitel等［10］、Crimi等［11］报道一致。远程缺血预适应早期保护作用可能与腺苷、蛋白激酶C、蛋白激酶A、ATP敏感钾通道、丝裂素激活蛋白激酶、缓激肽及阿片类等物质释放及通道的激活相关，上述因素可降低线粒体内钙离子超载及增加ATP合成，促进保护性蛋白如COX-2的合成，从而减少心肌缺血面积、避免细胞凋亡等［12］。

同样，晚期远程缺血预适应对不稳定型心绞痛择期PCI患者也有心肌保护作用。有研究报道按急性心肌梗死前48 h有无心绞痛发生分组，结果发现术前发生心绞痛组（即晚期远程缺血预适应组），PCI术后TIMI血流分级、再灌注心律失常情况、酶峰值浓度及出院前心脏事件发生率均比术前48 h无心绞痛组低［13］。王艳玲等［14］对98例冠心病患者PCI术前24 h行单侧肢体缺血预适应，发现与未行缺血预适应组相比，其能降低择期PCI术中心肌损伤，并改善了患者术后6个月的预后。由此可见，无论是主动或被动实施晚期远程缺血预适应，均可减轻术中、术后对心肌损伤。晚期远程缺血预适应具有长时间的保护作用，但其机制复杂，目前仍未完全清楚。目前认为与腺苷、阿片受体、一氧化氮的触发有关，与热应激蛋白、超氧化物歧化酶、核因子等效应物质的保护作用相关［12］。

表3 两组患者PCI术后24 h cTnT、CK-MB、hs-CRP情况比较（x-±s）

目前认为，PCI术中过程会对心肌细胞造成一定损伤，其中原因可能包括斑块碎片的脱落致微小血管栓塞，反复的球囊扩张致内皮的损伤及再灌注损伤等，进一步引起cTnT、CK-MB水平升高［15-16］。而PCI术后上述指标升高是远期死亡、心肌梗死、血运重建的独立危险因素［17］。

本研究对择期PCI的不稳定型心绞痛患者术前3 d开始行右上肢远程缺血预适应作为晚期远程缺血预适应组，发现PCI术后24 h cTnT、CK-MB水平均较术前2 h行早期远程缺血预适应组明显下降。两组患者术中球囊扩张时间及次数、置入支架长度及数目、冠状动脉病变严重程度等比较，差异无统计学意义。术中发生胸痛、心律失常和术后即刻TIMI血流≤Ⅱ级患者比例，晚期远程缺血预适应组均显示出优势，且差异有统计学意义。对于术后12个月预后，通过K-M曲线发现，晚期远程缺血预适应组较早期缺血预适应组预后更好。本研究术后24 h两组患者hs-CRP比较，差异无统计学意义，考虑两种处理方法及术中操作对炎症反应的效果类似，炎症反应并非早晚期远程缺血预适应保护的唯一作用途径。

本研究结果提示，晚期远程缺血预适应比早期远程缺血预适应对不稳定型心绞痛PCI术患者有更强大的心肌保护作用。而且晚期远程缺血预适应操作方便、成本低、无创，具有一定临床应用价值。但本研究为单中心研究，样本量少，需要多中心、大样本的临床研究进一步证实。

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The different impact between late-phase of limb ischemia preconditioning and early-phase on patients with percutaneous coronary intervention

LIANG Jia-rong，TANG Liang-qiu，CHEN Yunxian，ZHANG She-bing，FAN Wen-mao，CHEN Bao-feng，CHEN Jin-feng，LIU Xiang-ying，HOU Jin-hui.
Department of Cardiology，Yuebei Hospital，Shaoguan 512000，China.

TANG Liang-qiu， E-mail：tlq_550488@sina.com

Objective To investigate the difference of late-phase of limb ischemia preconditioning（L-LIP） verse early-phase（E-LIP） on patients with percutaneous coronary intervention（PCI）. Methods A total of 160 patients with unstable angina pectoris who were planned to undergo PCI were divided equally into two groups at random.The late-phase of limb ischemia preconditioning group（80 patients） were provided with L-LIP（three 5-minute inf l ations up to 200mmHg by applying the sphygmomanometer cuff around the right upper arm， followed by 5-min intervals of reperfusion， twice a day） 3 days before PCI. The Earlyphase of limb ischemia preconditioning group（80 patients） were provided with E-LIP（method as above）2 hours before PCI. Comparison of procedural parameters during PCI and the levels of cTnT， CK-MB，hs-CRP were made 24 hours after PCI. Estimation of the rate of adverse events at 1 year between the two groups was evaluated by Kaplan-Meier analysis. Results Compared to the E-LIP group， the rates of angina，arrhythmia and TIMI fl ow ≤ 2 during PCI were signif i cantly lower in the L-LIP group（allp＜ 0.05）. At 24 hours after PCI，the levels of cTnT and CK-MB were declined more signif i cantly in the L-LIP group［（11.52±2.41）pg/ml vs.（27.53±4.78）pg/ml，P＝0.021；（14.11±2.87）Iu/L vs. （30.23±5.17）Iu/L，P＝0.032]. There was no difference in the level of hs-CRP between the 2 groups［（1.28±0.71）mg/dl vs. （1.33±0.69）mg/dl ，P＝0.742］.The Kaplan-Meier survival curve showed that the incidence rate of adverse events in the L-LIP group at 1 year was lower than the E-LIP group（3.75% vs. 13.75%， P＝0.024）. Conclusions L-LIP is more effective to in protecting myocardial cell in patients with unstable angina pectoris undergoing elective PCI and may reduce the rate of future adverse event.

Late-phase of limb ischemia preconditioning； Early-phase of limb ischemia preconditioning； Percutaneous coronary intervention； cTnT； Prognosis

R541.4

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 10. 005

512000 广东韶关，粤北人民医院心血管内科

唐良秋，E-mail：tlq_550488@sina.com

2017-05-19）