盐酸阿考替胺三水合物的合成

朱元菊，孙 涛，于 稳

（1.山东大学药学院，山东 济南 250012；2.山东罗欣药业集团股份有限公司，山东 临沂 276017）

盐酸阿考替胺三水合物的合成

朱元菊1，孙 涛2，于 稳2

（1.山东大学药学院，山东 济南 250012；2.山东罗欣药业集团股份有限公司，山东 临沂 276017）

2，4，5-三羟基苯甲酸（2）与碘甲烷进行烃化反应、水解反应得到2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸（3），再与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（4）缩合得到2-[（2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-羧酸甲酯（5），然后与N，N- 二异丙基乙二胺酰化、与盐酸成盐、精制得盐酸阿考替胺三水合物（1），总收率78.4%。

盐酸阿考替胺；功能性消化不良；合成

盐酸阿考替胺三水合物（acotiamide hydrochloride trihydrate，1），是由日本Zeria新药工业株式会社研发的一种新型毒蕈碱M1、M2受体拮抗药，化学名为N-[2-双（1-甲基乙基）氨基乙基]-2-（2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，2013年2月在日本上市，成为全球首个功能性消化不良（FD）治疗药[1-2]。

盐酸阿考替胺三水合物的合成工艺已有多篇文献报道[2-4]。目前的主流合成路线为：以2，4，5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，以氯化亚砜作缩合剂，成酰氯后与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（4）缩合得到2-[（2，4，5-三甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-噻唑羧酸甲酯，选择性脱甲基得到2-[（2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-噻唑羧酸甲酯（5），经二异丙基乙二胺胺解，最后与盐酸成盐得1。首步中的氯化亚砜毒性大，反应不易操作，后处理繁琐，不易大规模生产。

本研究对上述工艺进行了改进[3]。本研究改用价廉易得的2为起始原料，在碘甲烷和碱性条件下进行烃化反应，然后经水解得到3，再与4在缩合剂2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪（TCT）和三乙胺的作用下缩合得到5，缩短了反应步骤，反应条件温和，操作简单。同时本研究通过调整5、N，N-二异丙基乙二胺、甲苯的用量及反应温度，缩短了反应时间，简化了操作。改进后的工艺总收率为78.4%，成本降低，更适合放大生产（图1）。

图1 1的合成路线

2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸（3）

在反应瓶中加入2，4，5-三羟基苯甲酸（51.1 g，0.3 moL）、氢氧化钠（40 g，1.0 moL）和乙醇1000 mL，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3 mL碘甲烷（1 moL），滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应5小时，TLC显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入氢氧化钠（20.0 g，0.5 moL）和水200 mL，维持温度在50℃，搅拌2 h。控制温度10℃以下，滴加3 mol/L稀盐酸（约230 mL）调节pH值至4.5，逐渐析出白色固体，搅拌1h，冷却至室温。抽滤，滤饼加2000mL水，用乙酸乙酯（3×1500 mL）萃取，合并有机层，用水（3×2000 mL）洗涤，40～50℃真空干燥3 h，得白色固体3（54.1 g，91%）。

2-[（2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-羧酸甲酯（5）

将3（39.8 g，0.2 moL）、4（34.8 g，0.22 moL）与2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪（42.1 g，0.24 moL）悬浮在装有800 mL二氯甲烷的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加三乙胺（50.6 g，0.5 moL）与200 mL二氯甲烷组成的混合溶液，20 min内滴加完毕后继续搅拌0.5小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶2 h，过滤，真空干燥，得白色固体（64.9g，96%，以3计），mp246～247℃。

盐酸阿考替胺三水合物（1）

将5（50.9 g，0.15 moL）与1000 mLDMSO置于四颈瓶中，N2气保护下加入N，N-二异丙基乙二胺（43.3 g，0.3 moL），加热至110℃反应6小时。停止反应，减压蒸干溶剂。残渣中加入300 mL的正丁醇，然后依次用10%的碳酸氢钠（150 mL）和饱和食盐水（150 mL）洗涤。洗涤结束后，保留有机相。向得到的有机相中加入150mL的异丙醇。然后在冰水浴条件下，用浓盐酸（约50 mL）将体系的pH值调至1～2，搅拌4h，析出白色固体。过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物加入乙酸乙酯（750 mL），加热至40 ℃待固体全部溶解，自然冷却析晶约2 h，过滤，真空干燥约3h，得白色粉末状固体1（72.9 g，89.7%），mp194～195℃，纯度99.8%[HPLC归一化法[3]]。采用卡尔-费舍尔法滴定水分，含水量10.03%（理论值9.98%）。

[1]Tack J,Talley NJ,Camilleri M,et al.Functional gastroduodenal disorders[J].Gastroenterolo gy,2006,130(5):1466-1479.

[2]俞 波,黄 坤.阿考替胺的合成进展[J]. 海峡药学,2015,27(11):245—247.

[3]白晓光,杨志衡,李子强,等.盐酸阿考替胺三水合物的合成[J].中国医药工业杂志,2015,46(3):230—232.

[4]长泽正明,浅见一保,中尾龙,等.氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体:中国,101006040[P].2007-07-25.(CA 006,144:273999).

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ISSN.2095-8242.2017.058.11473.02

本文编辑：赵小龙