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盐酸阿考替胺三水合物的合成

2017-11-10朱元菊

临床医药文献杂志(电子版) 2017年58期
关键词:噻唑甲氧基甲酯

朱元菊,孙 涛,于 稳

(1.山东大学药学院,山东 济南 250012;2.山东罗欣药业集团股份有限公司,山东 临沂 276017)

盐酸阿考替胺三水合物的合成

朱元菊1,孙 涛2,于 稳2

(1.山东大学药学院,山东 济南 250012;2.山东罗欣药业集团股份有限公司,山东 临沂 276017)

2,4,5-三羟基苯甲酸(2)与碘甲烷进行烃化反应、水解反应得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(3),再与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(4)缩合得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-羧酸甲酯(5),然后与N,N- 二异丙基乙二胺酰化、与盐酸成盐、精制得盐酸阿考替胺三水合物(1),总收率78.4%。

盐酸阿考替胺;功能性消化不良;合成

盐酸阿考替胺三水合物(acotiamide hydrochloride trihydrate,1),是由日本Zeria新药工业株式会社研发的一种新型毒蕈碱M1、M2受体拮抗药,化学名为N-[2-双(1-甲基乙基)氨基乙基]-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐,2013年2月在日本上市,成为全球首个功能性消化不良(FD)治疗药[1-2]。

盐酸阿考替胺三水合物的合成工艺已有多篇文献报道[2-4]。目前的主流合成路线为:以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料,以氯化亚砜作缩合剂,成酰氯后与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(4)缩合得到2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯,选择性脱甲基得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯(5),经二异丙基乙二胺胺解,最后与盐酸成盐得1。首步中的氯化亚砜毒性大,反应不易操作,后处理繁琐,不易大规模生产。

本研究对上述工艺进行了改进[3]。本研究改用价廉易得的2为起始原料,在碘甲烷和碱性条件下进行烃化反应,然后经水解得到3,再与4在缩合剂2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)和三乙胺的作用下缩合得到5,缩短了反应步骤,反应条件温和,操作简单。同时本研究通过调整5、N,N-二异丙基乙二胺、甲苯的用量及反应温度,缩短了反应时间,简化了操作。改进后的工艺总收率为78.4%,成本降低,更适合放大生产(图1)。

图1 1的合成路线

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(3)

在反应瓶中加入2,4,5-三羟基苯甲酸(51.1 g,0.3 moL)、氢氧化钠(40 g,1.0 moL)和乙醇1000 mL,搅拌半小时,室温下缓慢滴加62.3 mL碘甲烷(1 moL),滴加完毕后,加热至50℃搅拌反应5小时,TLC显示反应完全。将反应液冷却至室温,加入氢氧化钠(20.0 g,0.5 moL)和水200 mL,维持温度在50℃,搅拌2 h。控制温度10℃以下,滴加3 mol/L稀盐酸(约230 mL)调节pH值至4.5,逐渐析出白色固体,搅拌1h,冷却至室温。抽滤,滤饼加2000mL水,用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取,合并有机层,用水(3×2000 mL)洗涤,40~50℃真空干燥3 h,得白色固体3(54.1 g,91%)。

2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-羧酸甲酯(5)

将3(39.8 g,0.2 moL)、4(34.8 g,0.22 moL)与2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(42.1 g,0.24 moL)悬浮在装有800 mL二氯甲烷的反应瓶中,冰水浴搅拌下滴加三乙胺(50.6 g,0.5 moL)与200 mL二氯甲烷组成的混合溶液,20 min内滴加完毕后继续搅拌0.5小时,然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌,将反应液加到水中打浆,冰浴析晶2 h,过滤,真空干燥,得白色固体(64.9g,96%,以3计),mp246~247℃。

盐酸阿考替胺三水合物(1)

将5(50.9 g,0.15 moL)与1000 mLDMSO置于四颈瓶中,N2气保护下加入N,N-二异丙基乙二胺(43.3 g,0.3 moL),加热至110℃反应6小时。停止反应,减压蒸干溶剂。残渣中加入300 mL的正丁醇,然后依次用10%的碳酸氢钠(150 mL)和饱和食盐水(150 mL)洗涤。洗涤结束后,保留有机相。向得到的有机相中加入150mL的异丙醇。然后在冰水浴条件下,用浓盐酸(约50 mL)将体系的pH值调至1~2,搅拌4h,析出白色固体。过滤,滤液减压浓缩,将浓缩物加入乙酸乙酯(750 mL),加热至40 ℃待固体全部溶解,自然冷却析晶约2 h,过滤,真空干燥约3h,得白色粉末状固体1(72.9 g,89.7%),mp194~195℃,纯度99.8%[HPLC归一化法[3]]。采用卡尔-费舍尔法滴定水分,含水量10.03%(理论值9.98%)。

[1]Tack J,Talley NJ,Camilleri M,et al.Functional gastroduodenal disorders[J].Gastroenterolo gy,2006,130(5):1466-1479.

[2]俞 波,黄 坤.阿考替胺的合成进展[J]. 海峡药学,2015,27(11):245—247.

[3]白晓光,杨志衡,李子强,等.盐酸阿考替胺三水合物的合成[J].中国医药工业杂志,2015,46(3):230—232.

[4]长泽正明,浅见一保,中尾龙,等.氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体:中国,101006040[P].2007-07-25.(CA 006,144:273999).

R975+.1

A

ISSN.2095-8242.2017.058.11473.02

本文编辑:赵小龙

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