输卵管异位妊娠腹腔镜手术后甲氨蝶呤的选择性使用

胡 懿，常 坷

（1.中南大学湘雅医院妇产科，长沙 410000；2.湖南师范大学附属湘东医院，醴陵 412200）

输卵管异位妊娠腹腔镜手术后甲氨蝶呤的选择性使用

胡 懿1，常 坷2

（1.中南大学湘雅医院妇产科，长沙 410000；2.湖南师范大学附属湘东医院，醴陵 412200）

目的：比较未破裂输卵管异位妊娠采用腹腔镜保守手术后非常规使用甲氨蝶呤（MTX）和常规使用甲氨蝶呤两种方法的疗效及甲氨蝶呤的副作用发生率。方法：收集我院 2012年4月至2016年12月间116例未破裂型输卵管异位妊娠并有生育愿望的患者进行前瞻性研究，将其分为腹腔镜保守手术后常规联合甲氨蝶呤（对照组）和术后以β－HCG在24～48小时内下降程度为判定指标来选择性使用甲氨蝶呤组（实验组）和进行治疗，对照组58例，实验组58例。比较两组患者在治愈率、血清β－HCG下降至正常的时间、月经复潮时间、甲氨蝶呤不良反应发生率和住院时间有无统计学差异。结果：在治愈率、血清β－HCG 降至正常的时间及月经复潮时间上实验组与对照组差异无统计学意义。在住院时间和不良反应发生率上实验组均低于对照组，差异有统计学意义。结论：对有保留生育功能需求的未破裂型输卵管妊娠患者在予以腹腔镜保守手术治疗后不常规使用甲氨蝶呤，而是依据术后24～48小时β－HCG下降水平选择使用甲氨蝶呤（MTX）治疗，此方案不仅能取得同样的疗效，同时大大减少了甲氨蝶呤的使用率，从而避免了使用甲氨蝶呤可能带来的相关副作用，缩短了住院时间，值得在临床上推广。

输卵管妊娠；腹腔镜；甲氨喋呤

异位妊娠在妇科疾病中较为常见，且可发展为急腹症。其根本病因是因为受精卵在子宫体腔以外着床并发育，亦称“宫外孕”。异位妊娠依据着床的部位可发生在输卵管妊娠、子宫颈妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠等处，其中以输卵管部位最常见，约占到了 95%［1，2］。因此本文选择了常见的输卵管妊娠患者116例进行比较。近些年来，异位妊娠的发病率随着人工流产术和剖宫产术的增长而随之增加。尽管异位妊娠早期症状隐匿，而通过阴道超声检查的应用及监测血 β－HCG水平使得大部分异位妊娠在破裂前即可得以确诊［3，4］。为提高术后受孕的机会，目前国内对未破裂输卵管妊娠主要有着腹腔镜保守手术常规联合甲氨蝶呤或单纯甲氨蝶呤药物保守治疗两类方法。甲氨蝶呤是一种抗肿瘤制剂，在甲氨蝶呤的广泛使用过程中，出现了不同程度的胃肠道不适、肝功能受损、口腔溃疡、骨髓抑制等多种不良反应，甚至有过敏致死的报道［5，6］。因而，近年来也有学者提出在选择腹腔镜保守手术治疗输卵管妊娠时可依据患者24～48内β－HCG下降水平来决定使用甲氨蝶呤与否。但相关研究较少。本研究对116 例未破裂输卵管妊娠且有生育要求的患者，都先采取腹腔镜保守手术，一组依据术后24～48小时间血β－HCG下降程度来选择性使用甲氨蝶呤，而另一组则在术后常规使用甲氨喋呤，通过对比较二者临床疗效及甲氨蝶呤使用后出现的不良反应发生情况，探讨腹腔镜保守性手术后选择性使用甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠带来的获益，现报道如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料

收集我院2012年4月～2016年12月间116例未破裂输卵管妊娠患者，所有患者均常规行阴道超声和血 β－HCG测定并确诊为输卵管妊娠。入选标准：（1）阴道B超提示输卵管包块直径小于 4cm，孕囊未有显示明显的胚芽及心管搏动，宫内无孕囊；（2）血 β－HCG 升高不超过 8000IU/L；（3）患者一般情况良好，生命体征平稳，无活动性盆腔出血，B超辅助检查估计子宫直肠窝积血不超过 200m L；（4）血常规和肝肾功能正常；（5）无使用氨甲喋呤禁忌症；（6）有保留生育功能的要求。将116例患者分为实验组和对照组，实验组 58 例，年龄 在23 ～ 35 岁之间，平均年龄（27. 6±2. 6）岁；对照组58 例，年龄 在22 ～ 37 岁之间，平均年龄（28. 2±3. 9）岁。治疗前均取得患者以及家属的知情同意并签字。两组患者的年龄、停经天数、孕产次和病情等情况无统计学差异（P＞0. 05），具有可比性。

1. 2 治疗方法

实验组：实施全身麻醉，取仰卧位，于脐孔上缘约作长约1cm横行穿刺孔，插入气腹针，注入CO2建立气腹，维持腹腔压13mm Hg，置入腹腔镜。选取左右下腹相当于麦氏点的两点穿刺作为手术操作孔，探查盆腹腔，如直肠子宫凹陷处有积血，则先吸尽积血，探查子宫及双附件，确定异位妊娠的部位。术中依据输卵管妊娠部位选择相应的术式：（1）输卵管伞端挤压术：若孕囊位于输卵管壶腹部近伞部或输卵管伞部，用无损伤钳分离并钳制肿块的一端，将孕囊自输卵管伞端挤出，生理盐水冲洗净管腔，最后予纱布局部压迫止血；（2）输卵管开窗取胚术：电刀纵行切开输卵管肿块表面最薄弱处浆膜层约2cm，剪刀剪开肌层及粘膜层，水压分离妊娠组织及血凝块，抓钳夹出妊娠组织和血凝块。将妊娠组织放入水中确认有绒毛并经切口反复冲洗干净输卵管，无菌纱布压迫创面，必要时电凝止血，3～0可吸收线连续缝合输卵管浆膜层。术后常规予以抗生素预防感染1次，密切观察患者的生命体征，防止内出血的发生。术后24～48内复查血 β－HCG，若β－HCG水平下降大于50%，则不使用甲氨蝶呤，反之则每50mg/m2肌注甲氨蝶呤注射液。

对照组：手术方法同单纯手术治疗，术中取出妊娠物后冲洗创面并止血，清理腹腔，术后第一天常规按体表面积50mg/m2臀部肌注氨甲蝶呤，甲氨蝶呤用2ml注射用水稀释。

1.3 疗效判断标准

比较两组患者的术后血 β－HCG降至正常所需时间、月经复潮时间、治愈率以及住院时间、甲氨蝶呤不良反应发生率。术后监测血清 β－HCG值，如无3天内其值下低于 20% 或者术后 2 周下降低于 10% 以上两种情况，且在一月内β－HCG值完全降至正常水平并在37天内月经复潮者视为治愈，否则视为持续性异位妊娠［7］。

1.4 统计学方法

使用 SPSS 18. 0 软件进行统计学分析，计量资料用±s表示，计量数据采用t检验，计数数据采用 χ2检验，检验统计学显著水平为P＜0. 05。

2 结果

2.1 两组患者术后血 β－HCG 降至正常所需时间及月经复潮时间、治愈率情况比较

实验组 58例患者中2例患者术中发现输卵管肿胀严重，质地脆且与周围组织粘连，与家属沟通后最终切除了患侧输卵管。故此2例因非人为因素而退出实验组。48 例术后未肌注甲氨蝶呤，8例患者因术后监测血 β－HCG值在 24～48小时内下降幅度低于50%，予以肌注甲氨蝶呤。实验组58例患者经上述治疗后，均无持续性异位妊娠发生，治愈率100%。对照组 58 例患者中有1例最终切除了患侧输卵管，此1例同样退出对照组，其余全部治愈，成功率为 100% 。两组在治愈率上差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组术后血 β-HCG 降至正常所需时间为18.2±2.5天，对照组19.5±2.9天，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。月经复潮时间实验组为31.3 ±3.7天，对照组为30.9±2.6天，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组输卵管异位妊娠患者的临床治愈率及术后血 β－HCG 降至正常所需时间、月经复潮时间见表1。

2.2 两组患者住院时间和甲氨蝶呤不良反应发生率比较

实验组56例患者中8例使用了甲氨蝶呤，其中仅有1人出现胃肠道反应，予以对症治疗2天后，症状明显好转出院。甲氨蝶呤不良反应发生率为1.7%，平均住院时间为3±0.5天。对照组57例患者中有7人出现不良反应，其中3人为胃肠道反应，2人发生口腔溃疡，2人肝功能轻微受损，甲氨蝶呤不良反应发生率为12.0%，经相应对症治疗后，症状均好转出院，平均住院时间为5±0.6天。两组在甲氨蝶呤不良反应发生率及住院时间上差异有统计学意义（P＜0.05）。两组甲氨蝶呤不良反应发生率及住院时间见表2。

表1 两组术后血 β － HCG 降至正常所需时间及治愈率比较

表2 两组甲氨蝶呤不良反应发生率及住院时间

3 讨论

异位妊娠是常见妇科疾病，其中输卵管间质部妊娠破裂患者病情极为凶险，严重者甚至可导致死亡［8-10］。近些年来随着生育政策的开放，异位妊娠患者要求保留生育功能的越来越多。目前临床上早期异位妊娠患者保守治疗的主要手段为腹腔镜手术常规联合药物治疗。腹腔镜直视下行输卵管开窗取胚或伞端挤压术，既可达到完整切除妊娠囊，清除绒毛组织的目的，同时也能避免损伤卵巢输卵管血供，防止术后发生输卵管粘连，保证其通畅，提高术后宫内妊娠率［11-12］。但单纯腹腔镜保守手术术后持续性异位妊娠发生率有文献报道最高可达20%。因此，现多数医院将甲氨喋呤作为治疗异位妊娠时与腹腔镜手术联合使用的常规药物之一，用以提高治愈率。甲氨喋呤为叶酸拮抗剂，广泛用于抗肿瘤治疗中，它能竞争性结合二氢叶酸还原酶而抑制其活性，通过阻断生成具有活性的四氢叶酸，抑制嘧啶和嘌呤的合成。因此甲氨蝶呤能干扰细胞型滋养细胞的DNA、RNA 和蛋白质合成，使之无法正常分裂增殖，进一步影响合体型和中间型滋养细胞形成，最终致使胚胎停止发育而坏死脱落［13］。但正因为甲氨蝶呤主要作用位点在细胞分裂的S期，故而对于增殖较快的正常细胞，如血细胞、消化道黏膜上皮细胞、干细胞等同样可产生抑制作用，由此出现胃肠道反应、口腔溃疡甚至骨髓抑制等不良副反应［14］。所以采用腹腔镜保守手术联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠首要考虑的问题，即如何在最大程度的降低甲氨喋呤的毒副作用又能获得理想的临床疗效。本研究中实验组56例患者仅有8例患者在术后24～48小时内追加了甲氨蝶呤药物治疗，单纯保守手术治愈率达85.7%，此结果与国内马建芳［15］、陈宇芳［16］等人的研究结果一致。术后24～48小时内血 β－HCG下降水平未超过50%患者，予以甲氨蝶呤注射液每50mg/m2肌注后，最终实验组患者血 β－HCG水平均在一月内降至正常水平，其治愈率同样达到了100%。分析原因可能是腹腔镜下保守手术毕竟为肉眼直视下手术，尽管手术过程中尽最大可能完整剥离了孕囊，但仍有可能极为少量的活性滋养细胞滞留在输卵管内未被完全清除，亦或在冲洗过程中散落至腹腔内，滋养细胞在术后继续生长。而一旦有残留滋养细胞继续生长，则术后监测血β－HCG下降水平则无法在24～48小时内降至原水平50%以下［17-19］，追加甲氨蝶呤则可有效的杀死继续生长的残留滋养细胞，使最终的治愈率达到了100%。而在本研究中对照组甲氨蝶呤不良反应的发生率为12.0%，这与国内顾金云［5］、黄雅金［20］等研究结果一致。实验组则明显下降，仅为1.7%。分析原因实验组的甲氨蝶呤的使用率为13.8%，使用率的明显下降是使甲氨蝶呤在应用过程中不良反应发生率减少的根本原因。不良反应发生率的下降便使得临床治疗中针对不良反应的对症治疗和观察时间缩短，因此也相应的缩短了住院时间，降低了住院费用。

总之，对有保留生育功能愿望的输卵管异位妊娠患者，在实施腹腔镜下保守手术治疗后予以常规监测血β－HCG下降水平，如在24～48内降至原水平50%以下，则无需使用甲氨蝶呤。相反，则可按每50mg/m2追加甲氨蝶呤注射液。此优化方案不仅同样可达到极高的治愈率，同时也能大幅降低使用甲氨蝶呤可能出现的不良反应，缩短住院时间，值得在临床上推广。

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Tubal ectopic pregnancy after laparoscopic surgery choice application of methotrexate

Hu Yi1, Chang ke2
(1. Obstetrics and Gynecology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410000, China; 2. Affiliated Xiangdong Hospital of Hunan Normal University, Liling 412200, China)

ObjectiveTo compare the curative effect and incidence of side effects of methotrexate of after laparoscopic conservative surgery unconventional use of methotrexate (MTX) treatment of unruptured tubal ectopic pregnancy and laparoscopic conservative surgery conventional combined methotrexate treatment of unruptured tubal ectopic pregnancy.MethodsCollected 116 ectopic pregnancy patients without ruptured fallopian tube have fertility requirements from April 2012 to December 2016 for prospective study and were divided into laparoscopic conservative surgery choice application methotrexate group (experimental group) and laparoscopic conservative surgery routine combined methotrexate treatment (control group), 58 cases in which the experimental group and control group in 58 cases. The comparison of two groups of patients with the cure rate, serum beta HCG dropped to normal time, the time of menstruation is again, the tideincidence of adverse reactions, and length of hospital stay.ResultsThe experimental group in cure rate, blood beta HCG dropped to normal time and the time of menstruation is again compare to the control group, there was no statistically significant difference. On the length of hospital stay and the incidence of adverse reactions to the experimental group were lower than the control group, the difference was statistically significant.ConclusionUnruptured tubal ectopic pregnancy can be treated by laparoscopic conservative surgery alone, first 24 to 48 hours after application on the basis of beta HCG drops level selection methotrexate (MTX) treatment, the scheme can not only get the same results, at the same time reduce the efficiency of the methotrexate, avoiding using methotrexate can bring the related side effects, also shortened the length of hospital stay, is worth popularizing in clinic.

tubal ectopic pregnancy; laparoscope; methotrexate

R714.22

A

1673-016X（2017）05-0040-04

2017-04-15

常坷，E-mail：7747600@qq.com