冠心病患者血清胱抑素含量与心肌缺血关系研究

周洁欣，韩辉武，唐旸烁

（中南大学湘雅医院心血管内科，长沙 410086）

冠心病患者血清胱抑素含量与心肌缺血关系研究

周洁欣，韩辉武，唐旸烁

（中南大学湘雅医院心血管内科，长沙 410086）

目的：探讨胱抑素C（Cys-C）含量与冠心病（CHD）患者可诱导性缺血发生关系。方法：检测899例冠心病患者血清胱抑素C含量，并在进行平板运动测验同时采集负荷超声心动图。结果：241例胱抑素C含量大于最高四分位数（＞1.30mg/L）冠心病患者中38%发生诱导缺血，而胱抑素C含量低于最低四分位数（＜0.92mg/L）患者中诱导缺血发生率为13%。不过，这种相关性在有和无冠状动脉旁路移植术（CABG）史患者间以及在服用和未服用β-受体阻滞剂和他汀类药物患者间有所不同。无冠状动脉搭桥CABG史患者中，抑素C含量大于最高四分位数和小于最低四分位数诱导缺血发生率分别为35%和9%。而未使用β-受体阻滞剂的参与者中，胱抑素C含量大于最高四分位数和小于最低四分位数诱导缺血发生率分别为44%和7%。未使用他汀类药物冠心病患者中，含量大于最高四分位数和小于最低四分位数诱导缺血发生率分别为39%和4%。结论：胱抑素C含量升高与稳定性冠状动脉疾病患者诱导缺血独立相关。

胱抑素C；诱导缺血；冠心病

肾功能下降与心血管不良事件有关［1，2］。胱抑素C是一种衡量肾功能的新检测指标，与肌酐或肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）相比，胱抑素C含量与非卧床老年人群和急性冠脉综合征住院患者死亡率和心血管疾病发生风险的关联性更强［3-5］。心血管风险增加与胱抑素C含量升高相关的原因可能包括：缺血性负担增加、斑块破裂风险较高或其他替代性机制等。

平板运动测验和负荷超声心动图能够发现缺血性负荷或作为冠状动脉疾病严重程度指标［6］。此外，运动诱发缺血与未来发生不稳定型心绞痛或心肌梗死风险增加呈正相关［7］。本研究主要通过分析我院899例冠心病患者血清胱抑素C含量、运动诱发心肌缺血及预防性药物使用情况的关系，从而探讨胱抑素C与诱导缺血间的相关性，及心脏保护药物对这种相关性的潜在影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究连续纳入2010年9月～2012年12月间，在我院心血管内科住院治疗的1024例病情稳定的冠心病患者。1024例患者中，524（54%）例心肌梗死，237（23%）例血运重建史但没有心肌梗死，238（23%）例在＞98%情况下血管造影或平板运动测试呈阳性而被医生诊断为冠状动脉疾病。此外，125例患者无法提供血清样品或未完成平板运动测验，余下899例患者参与了本次研究。

1.2 Cys-C检测

患者均于入院次日清晨及接受负荷超声心动图检查前，采空腹12 h后的肘静脉血5 mL，离心后分离血清，置于-20℃冰箱备用。Cys-C用免疫比浊法检测，使用德灵公司生产的BNII浊度计，试剂由北京九强公司朗道试剂提供，正常值0.60～1.03 mg/L。

1.3 诱导缺血检测

根据标准Bruce方案进行状限制性运动试验。仅在运动前使用多普勒超声心动图获取完整静息状态时二维超声心动图。运动高峰时，获取心尖两腔和四腔视图以检测右心室或左心室扩张或室壁运动异常发展。运动诱发缺血是指运动过程中出现室壁运动异常，而该室壁运动异常未在静息状态时二维超声心动图观测到。

1.4 临床一般资料收集

年龄、性别、种族、吸烟状况以及糖尿病、高血压、心肌梗死、冠状动脉血运重建等病史通过自我报告收集。采集血清样品检测肌酐、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、白蛋白、C-反应蛋白（CRP）和血细胞比容。此外，进行24小时尿液收集以确定肌酐清除率。

1.5 统计分析

有或无诱导缺血冠心病患者基线特征差异采用卡方检验（二分变量）或t检验（连续变量）进行比较。根据血清胱抑素C浓度将患者分为四组，并基于胱抑素C四分位数比较诱导缺血患者比例。此外，以胱抑素C四分位数为预测变量，以诱导缺血为结果输出进行多因素logistic回归分析，进一步用心功能（左室射血分数、左室质量指数以及运动能力）和C反应蛋白校正。检测胱抑素C与心肌梗死、糖尿病、冠状动脉旁路移植术（CABG）史、C-反应蛋白（CRP）以及使用心脏预防药物（β-受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、他汀类药物和阿司匹林）之间的交互作用，并根据交互检验值进行分层分析。全部资料用SPSS 18.0软件包处理，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

899名患者参中，217例（24%）伴有诱导缺血。与无诱导缺血患者相比，诱导缺血患者年龄更大、男性比例更高、心肌梗死、心脏衰竭或冠状动脉搭桥手术史及服用肾素-血管紧张素系统抑制剂比例更高（表1）。此外，与无诱导缺血患者相比，伴诱导缺血患者舒张压更低、射血分数降低、左室质量指数较高、运动能力降低以及肌酐清除率降低。

2.2 根据胱抑素C含量对患者分层后，胱抑素C含量与诱导缺血的相关性

胱抑素C含量中位值为1.07mg/ L（四分位距为0.92～1.30mg/L）。241例冠心病患者胱抑素C含量大于上四分位数（＞1.30mg/L）中38%的患者伴诱导出血，而胱抑素C含量小于下四分位数中13%的患者伴诱导缺血（＜0.92mg/L，OR：4.1；95%CI为2.6～6.6；P＜0.0001）。经可能的混杂变量、心脏功能、肌酐清除率和CRP（表2）校正后，相关性仍存在。排除女性患者后，胱抑素C与诱导缺血间也存在类似相关性。744位男性患者中胱抑素C含量大于上四分位数和小于下四分位数伴诱导缺血的比例分别为41%（78/192）和14%（25/178）（OR：4.2，95%CI：2.5～7.0，P＜0.0001），经年龄、种族、心肌梗塞病史、血管成形术史、冠状动脉搭桥术史和CHF史校正后，相关性仍存在（OR：2.4，95%CI：1.4～4.3，P=0.002）。

表1 缺血和未缺血冠心病患者一般资料比较

2.3 冠状动脉搭桥术及药物使用对胱抑素C含量与诱导缺血相关性的影响

本研究发现服用阿司匹林或肾素-血管紧张素系统抑制剂或、心肌梗死、糖尿病、充血性心脏衰竭或CRP升高对胱抑素C与诱导缺血相关性无影响（交互作用P＞0.05）。但是，冠状动脉搭桥术史（交互作用P=0.04）、使用β-受体阻滞剂（交互作用P=0.01）和使用他汀类药物（交互作用P=0.03）影响胱抑素C与诱导缺血相关性。

无冠状动脉搭桥术史患者中，胱抑素C含量大于上四分位数和小于下四分位数伴诱导缺血的比例分别为35%和9%（校正OR：3.05，95%CI1.3～6.9，P=0.008）。未使用β-受体阻滞剂患者中，胱抑素C含量大于上四分位数和小于下四分位数伴诱导缺血的比例分别为44%和7%（校正OR：5.3，95%CI：1.8～15.5，P=0.002）。最后，未使用他汀类药物患者中，胱抑素C含量大于上四分位数和小于下四分位数伴诱导缺血的比例分别为39%和4%（校正OR：10.3，95%CI：2.5～43.3，P=0.001）。而有冠状动脉搭桥术、使用他汀类药物或β-受体阻滞剂治疗患者中胱抑素C含量和诱导缺血无显著相关性（图1）。

图1 他汀类药物、β阻滞剂及CABG对胱抑素C含量与诱导缺血相关性的影响

3 讨论

本研究发现冠心病患者中特别是无冠状动脉搭桥术史以及未接受β-受体阻滞剂和他汀类药物治疗患者中胱抑素C浓度升高与诱导缺血相关。经人口统计学、合并症、治疗、肌酐清除率、心功能和基线CRP校正后，胱抑素C含量大于最高四分位数能够预测冠心病患者诱导缺血。虽然本研究未深入探讨胱抑素C和诱导缺血相关性的机制，但本研究结果仍然提示肾脏中存在特定机制能够增加冠心病人群缺血性负荷发生风险。

表2 胱抑素C含量与冠心病诱导缺血相关性分析

胱抑素C是新发现的有或无冠心病患者不良结局的风险因素，但其在心血管疾病发生发展中的确切作用还远不清楚。本研究表明，胱抑素C可捕获既定风险因素之外的风险因素。此外，肌酐清除率和CRP均不能在含胱抑素C的多元模型中预测诱导缺血。经胱抑素C校正后，肌酐清除率不能再预测缺血，提示胱抑素C与内在GFR更相关，或者胱抑素C与缺血相关性机制与肾功能不相关［8，9］。

已有研究提出胱抑素C与心血管风险相关性与某些非肾机制有关，如直接病理作用或与其他风险因素的关联性。胱抑素C可反映炎症状态加重，而炎症状态促进了动脉粥样硬化斑块易损性以及斑块破裂和血栓性并发症风险提高［10］。而有研究者注意到胱抑素C与CRP水平具有相关性［11，12］，进而引起胱抑素C与心血管风险的相关性。血栓形成与动脉粥样硬化斑纤维帽中胶原蛋白水平相关联［13］。胱抑素C和载脂蛋白E双重表达缺陷大鼠具有胶原含量持续增加以及成长较好的纤维帽，提示胱抑素C表达可引起胶原蛋白形成组织蛋白酶退化。

本研究还注意到预测诱导缺血时胱抑素C和2种心预防药物之间存在交互作用。分层分析发现未使用β-受体阻滞剂和他汀类药物冠心病患者胱抑素C与诱导缺血相关程度最高。众所周知β-受体阻滞剂和他汀类药物能够抑制动脉粥样硬化形成并导致斑块发展的消退［14，15］。接受β-受体阻滞剂和他汀类药物治疗的冠心病患者抑素C含量与诱导缺血相关性较弱，其原因可能是这些患者斑块稳定。此外，无冠状动脉搭桥术史患者中C含量与诱导缺血具有密切相关性。胱抑素C含量升高提示心肾疾病和动脉粥样化形成发生。因此，无冠状动脉搭桥术史患者中胱抑素C含量与诱导缺血有更大相关性。

本研究存在的几点局限性主要是：1）本研究对象大多是确诊的冠心病男性患者，因此，不能确定本结果是否可推广到妇女或者未确诊冠心病患者中。不过，在本组研究对象胱抑素C含量与其他研究结果类似，并与目前已知决定未来心脏事件风险的阈值相关［16］；2）超声心动图可能会将一些缺血性患者误判为非缺血性的，不过，分类错误只会削弱而非强化关联性；3）本研究为横断面研究，不过，不论因果关系如何，本研究数据充分证实胱抑素C与诱导缺血相关。

综上所述，本研究从899例冠心病患者中发现学区胱抑素C含量升高与诱导缺血有关，这些结果表明更大缺血性负荷，如诱导缺血所体现的，可能会导致肾功能障碍相关的心血管不良后果。

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Association of Cystatin C with Ischemia in Patients with Coronary Heart Disease

Zhou Jie-xin, Han Hui-wu, Tang Yang-shuo
(Department of Cardiovascular, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

ObjectiveTo determine whether elevated concentrations of cystatin C were associated with inducible ischemia in patients with coronary heart disease (CHD).MethodsWe measured serum cystatin C and performed exercise treadmill testing with stress echocardiography in a cross-sectional study of 899 outpatients with CHD.ResultsAmong the 241 participants in the highest quartile of cystatin C (＞1.30 mg/L), 38% had inducible ischemia, compared with 13% of those in the lowest quartile of cystatin C ＜0.92 mg/L; adjusted odds ratio ［OR］： 2.1; 95% confidence interval ［CI］： 1.2 to 3.8; P= 0.01). However, this association differed in participants with and without a history of coronary artery bypass graft (CABG), as well as in users and nonusers of beta-blockers and statins (p values for interaction ＜0.1). Among participants without a history of CABG, 35% of those in the highest quartile and 9% of those in the lowest quartile of cystatin C had inducible ischemia (adjusted OR： 3.05; 95% CI：1.3-6.9; P=0.008). Among participants who were not using beta-blockers, 44% of those in the highest quartile and 7% in thelowest quartile of cystatin C had inducible ischemia (adjusted OR： 5.3; 95% CI： 1.8-15.5; P=0.002). Among participants who were not using statins, 39% of participants in the highest quartile and 4% of those in the lowest quartile had inducible ischemia (adjusted OR： 10.3; 95% CI： 2.5-43.3; P=0.001).ConclusionElevated levels of cystatin C are independently associated with inducible ischemia among outpatients with stable coronary disease.

cystatin C; inducible ischemia; coronary heart disease

R541.4

A

1673-016X（2017）05-0030-04

2017-04-18

唐旸烁，E-mail：25829322@qq.com