HIV感染者和艾滋病患者并发潜伏结核感染的特征及其影响因素

林玫 崔哲哲 蓝如束 聂绍发 覃慧芳 葛利辉 覃雄林 何名聪

·论著·

HIV感染者和艾滋病患者并发潜伏结核感染的特征及其影响因素

林玫 崔哲哲 蓝如束 聂绍发 覃慧芳 葛利辉 覃雄林 何名聪

目的调查HIV感染者和艾滋病(AIDS)患者并发潜伏结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的水平、流行病学特征及影响因素。方法于2013年9月至2015年8月对广西壮族自治区南宁市、贵港市、来宾市3个研究点的AIDS防治机构的HIV感染者和AIDS患者进行筛选，共纳入860例。调查对象均为当地AIDS防治机构目前可随访到的新登记患者及既往患者，且其感染HIV之后未服用过抗结核药物，其中，南宁市纳入的是AIDS住院患者，贵港市和来宾市纳入的是HIV感染与AIDS患者的门诊随访者。收集调查对象的基本信息和临床资料，选取其中MTB潜伏感染(LTBI)者[无结核相关症状体征、仅有γ-干扰素释放试验(IGRA)阳性]、MTB和HIV双重感染者，以及单纯HIV感染者和AIDS患者(排除非结核分枝杆菌感染、MTB和HIV双重感染和LTBI者)，应用多分类logistic 回归分析HIV感染者和AIDS患者并发LTBI及活动性肺结核的影响因素。结果860例调查对象中LTBI者156例，检出率为18.14%(156/860)，其中贵港市(门诊随访患者)、来宾市(门诊随访患者)和南宁市(住院患者)的LTBI检出率分别为30.79%(97/315)、19.47%(51/262)和2.83%(8/283)，各地区间LTBI检出率差异有统计学意义(χ2=78.97，P<0.01)。经多因素分析，相对于LTBI者，商业性行为有时使用安全套者[相对风险比(relative risk ratio，RRR)=7.65，95%CI=2.61～22.39]或从不使用安全套者(RRR=10.28，95%CI=4.08～25.88)，经血液途径传播HIV者(RRR=10.20，95%CI=2.55～40.71)发展为活动性结核病的可能性较大；而门诊来源(RRR=0.01，95%CI=0.00～0.05)、居住在城市(RRR=0.19，95%CI=0.06～0.67)，估计HIV感染病程在5～10年(RRR=0.17，95%CI=0.04～0.69)或大于10年(RRR=0.18，95%CI=0.04～0.78)的LTBI者不易发展为活动性结核病。相对于LTBI者，门诊患者(RRR=0.17，95%CI=0.05～0.64)， HIV感染病程大于10年者(RRR=0.29，95%CI=0.14～0.63)，并发其他机会性感染者(RRR=0.18，95%CI=0.08～0.41)是单纯HIV感染者和AIDS患者可能性不大。结论门诊随访的HIV感染者和AIDS患者LTBI的检出率高于住院患者，作为罹患结核和潜伏感染的高危人群，需要加强对其监控和预防性治疗干预；稳定的身体和生活条件，抗病毒治疗及防病意识可阻止结核病的发生和发展。

结核； HIV； 获得性免疫缺陷综合征； 潜伏性结核病； 回归分析

HIV感染者和艾滋病(AIDS)患者并发潜伏结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是最常见的机会性感染，也是导致HIV感染者和AIDS患者病死率增高的主要原因。潜伏在体内的MTB在机体免疫力下降时重新被激活，从而发展成为活动性结核病。HIV感染是引起LTBI发展成活动性结核病的重要危险因素[1]。有研究报道，全球HIV感染者和AIDS患者中大约有30%感染了MTB，从欧洲的14%至东南亚的46%，通常为LTBI者[2]。因此，在高危人群中开展LTBI的筛查，并对其加强监测和干预的措施，对于减少HIV机会性感染的发生、降低病死率有重要的意义，也是控制结核病在人群中传播的关键环节[3]。本研究在HIV感染者和AIDS患者中开展并发LTBI状况的调查，了解其感染水平及影响因素，为实施重点人群结核病控制措施提供依据。

对象和方法

1.对象：于2013年9月至2015年8月对广西省南宁市、贵港市、来宾市3个研究点的AIDS防治机构(简称“艾防机构”)的HIV感染者和AIDS患者进行筛选，共纳入860例。调查对象均为当地艾防机构目前可随访到的新登记患者及既往患者，且其感染HIV之后未服用过抗结核药物，其中，南宁市纳入的是AIDS住院患者，贵港市和来宾市纳入的是AIDS门诊随访者。选取其中LTBI者[无结核相关症状体征、仅有γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assays，IGRA)阳性]、MTB和HIV双重感染者，以及单纯HIV感染者和AIDS患者(排除非结核分枝杆菌感染、MTB和HIV双重感染和LTBI者)进行分析。

2.现场调查与采样：由医务人员对符合条件的HIV感染者和AIDS患者进行筛查，经宣传动员，患者签署知情同意书后进行问卷调查。问卷内容包括患者的基本信息、人口学特征、一般身体状况、HIV感染情况、机会性感染情况、免疫水平和相关治疗情况、结核病疑似症状、结核病密切接触史和诊疗过程等项目。所有调查对象抽取3 ml静脉血，加入含有肝素抗凝剂的采血管中用于IGRA检测。标本送至结核病实验室进行处理与保存。

3.实验室检测：血标本送实验室进行 IGRA。在3个试管(阴性对照管、结核抗原管和阳性对照管)中分别加入1 ml全血后摇晃使血液与培养基充分接触，置37 ℃孵育16～24 h，3000×g离心5 min后收集上清液。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测上清液的IFN-γ。IFN-γ量即为结核抗原管读数减去阴性对照管读数。结果判读方法：(1)阳性：该值>0.35 IU/ml且≥25%阴性对照管值；(2)阴性：该值<0.35 IU/ml或≥0.35 IU/ml，但<25%阴性对照管值，同时阳性对照管值≥0.5 IU/ml者；(3)不确定：该值<0.35 IU/ml或≥0.35 IU/ml但<25%阴性对照管值，同时阳性对照管值<0.5 IU/ml者；或阴性对照管值>8.0 IU/ml者。

4.统计学分析：剔除有结核病可疑症状者和非结核分枝杆菌感染者后，将LTBI者、确诊MTB和HIV双重感染者、单纯HIV感染者和AIDS患者作为3个层次的结局变量进行非条件病例-对照研究。LTBI者作为参照组，MTB和HIV双重感染者、单纯HIV感染者和AIDS患者作为比较组，分别与参照组进行比较。按照α=0.2的水平进行单因素分析和筛选。分析因素包括：患者来源、性别、年龄、民族、职业、受教育程度、婚姻状况、居住地、户籍所在地、本地居住时间、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、家庭成员数、家庭人均年收入、基础疾病、结核病密切接触史、卡介苗接种史、有偿献血史、静脉注射吸毒史、固定性伴侣HIV感染情况、婚外性行为、商业性行为安全套使用情况、近期CD4+T淋巴细胞计数、HIV可能感染途径、估计HIV感染病程、接受AIDS抗病毒治疗(ART)情况、并发其他机会性感染情况等28个因素。应用EpiData(V 3.1)软件进行数据双录入，用R语言(V 3.3.2)的 “epicalc”、“foreign”、“nnet”、“MASS”和“stats”程序包进行统计分析。统计方法采用描述性分析(均值、标准差、频数分布、比例、比率)、χ2检验、Fisher精确概率法检验。运用多分类logistic多因素分析，筛选出导致MTB潜伏感染但并未发生活动性结核病的相关影响因素。均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.基本情况：860例调查对象接受了IGRA检测，其中南宁市283例(32.91%)、贵港市315例(36.63%)、来宾市262例(30.46%)。诊断为LTBI者156例，检出率为18.14%；其中，南宁市8例、贵港市97例、来宾市51例，检出率分别为2.83%、30.79%、19.47%，各地区间LTBI检出率差异有统计学意义(χ2=78.97，P<0.01)。诊断为MTB和HIV双重感染者160例，单纯HIV感染者和AIDS患者505例，非结核分枝杆菌感染39例。

2.LTBI影响因素分析：对三分类结局变量和可能影响HIV感染者和AIDS患者处于LTBI状态的28个自变量进行单因素分析，发现患者来源、性别、民族、受教育程度、婚姻状况、居住地、户籍所在地、本地居住时间、BMI、家庭人均年收入、基础疾病、结核病患者密切接触史、卡介苗接种史、静脉注射吸毒史、固定性伴侣HIV感染情况、商业性行为安全套使用情况、近期CD4+T淋巴细胞计数、HIV可能感染途径、接受ART治疗情况、估计HIV感染病程、是否并发其他机会性感染等21个变量可能影响LTBI发生和发展(表1)。

表1 860例研究对象LTBI影响因素的单因素分析

续表1

续表1

注表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”；a：调查对象数量有缺失；b：Fisher 精确概率法检验

将单因素分析中发现的可能影响LTBI发生和发展的影响因素(α<0.2)进行多分类logistic回归分析，变量赋值见表2。按照α<0.05为模型纳入标准，逐步向后法进行自变量筛选和模型测试。最终纳入模型的变量有门诊来源、在农村居住、不是每次商业性行为均使用安全套、经血液传播HIV、能够估计HIV感染病程及并发其他机会性感染。相对于LTBI者，商业性行为有时使用安全套者 [相对风险比(relative risk ratio，RRR)=7.65，95%CI=2.61～22.39]或从不使用安全套者(RRR=10.28，95%CI=4.08～25.88)，及经血液途径传播HIV者(RRR=10.20，95%CI=2.55～40.71)发展为活动性结核病可能性较大；而门诊来源(RRR=0.01，95%CI=0.00～0.05)、居住在城市(RRR=0.19，95%CI=0.06～0.67)、估计HIV感染病程在5～10年(RRR=0.17，95%CI=0.04～0.69)或大于10年(RRR=0.18，95%CI=0.04～0.78)的LTBI者不易发展为活动性结核病。相对于LTBI者，门诊患者(RRR=0.17，95%CI=0.05～0.64)，HIV感染病程大于10年者(RRR=0.29，95%CI=0.14～0.63)，并发其他机会性感染者(RRR=0.18，95%CI=0.08～0.41)是单纯HIV感染者和AIDS患者可能性不大(表3)。

表2 LTBI影响因素多分类logistic回归分析变量赋值

注a：哑变量参考组

表3 LTBI影响因素多分类logistic回归分析

注a：相对风险比(relative risk ratio)；b：P<0.05；“-”：某些分类无数据，不能计算RRR值

讨 论

广西壮族自治区是我国AIDS的高发省份[4-5]，2014年广西新增及既往可随访HIV感染者和AIDS患者已达6.45万例，HIV感染累计登记数仅次于云南省，居全国第2位。同时，广西也是我国结核病的高发省份之一，年均报告发病率高于全国平均水平[6]，近年来排31个省(市、自治区)的第5或6位。如此庞大的HIV感染者和AIDS患者和结核病患者基数，导致HIV感染者和AIDS患者并发MTB感染的风险将大幅增加。因此，有必要在双高的地区开展LTBI的流行病学特征和影响因素的研究。目前，我国在LTBI方面尤其是流行病学特征的研究数据积累尚不多。

在HIV感染者和AIDS患者中早期发现和干预LTBI者具有重要的意义，可大大减缓两种疾病的恶化速度，降低病死率。本次调查获得了HIV感染者和AIDS患者并发LTBI的比率为18.14%，查阅现有少量的文献资料，高于我国西安的男男性行为AIDS人群并发LTBI的比率(8.79%)[7]，亦高于2006—2007年在奥地利维也纳总医院对就诊的HIV感染者和AIDS患者的IGRA阳性率(4.46%)[8]，略低于2009—2010年挪威在HIV门诊开展的研究所获得的并发LTBI的阳性率(21%)[9]。由此，反映出广西HIV感染者和AIDS患者中并发LTBI的高危性。

至目前为止，应用于诊断LTBI的高敏感度和特异度检测技术的开发，仍然是目前科学界的瓶颈。目前，较常用的方法有传统的结核菌素皮肤试验(TST)和IGRA。大部分学者认为TST在HIV感染者和AIDS患者中敏感度低，不适合检测其中的并发LTBI者。IGRA近年作为一项新技术受到了全球广泛的关注，已在部分国家应用于活动性结核病和LTBI者的诊断。该法与TST和结核抗体检测相比，有很高的特异度，可排除其他病原体感染的干扰，特别是检测HIV感染者和AIDS患者中发生率较高的非结核分枝杆菌感染，并可指导医务人员早期开展预防性治疗[2]。但也有学者指出，IGRA受到CD4+T淋巴细胞水平的影响[10-12]，出现一定比例的假阴性率。本研究应用IGRA方法进行HIV感染者和AIDS患者并发LTBI者的筛查，查清了潜伏感染者，对于开展后续跟踪调查和监控干预起重要作用。本研究结果提示，在HIV感染者和AIDS患者中开展IGRA，结果可作为区分感染者和患者的参考。

本次纳入的调查对象来源于不同的诊疗机构，无法获得未到医疗机构就诊的HIV感染者和AIDS患者的相关信息。但3个调查点医疗机构是AIDS定点随访和诊疗机构，患者随访依从性较好。调查期间，大部分该地区的HIV感染者和AIDS患者纳入了本次调查。南宁市主要为住院患者，大部分属于AIDS期的患者，机会性感染发生率高，并发LTBI的比例较低；而贵港市和来宾市的门诊随访的AIDS患者LTBI检出率较高，特别是贵港市(30.79%)高于2000年我国全人群结核病流行病学调查以TST硬结平均直径≥10 mm为标准的阳性检出率(28.3%)[13]，显示出该地区HIV感染者和AIDS患者中并发LTBI的人群发展成为活动性结核病的高危性，需要加强对LTBI者的监测及接受预防性干预治疗[14-16]。

本研究通过单因素分析和多分类logistic 回归分析发现，主要影响HIV感染者和AIDS患者处于持续LTBI而未发展为活动性结核病的影响因素有：门诊来源、居住于城市、每次进行商业性行为时使用安全套、多经性接触途径传播HIV、能够估计HIV感染病程。提示稳定的生活条件，相对较好的身体素质和良好的自我保护和防病意识抑制了体内MTB感染的发展，仅表现为潜伏感染状态。广西人群HIV经血液传播的途径主要是静脉注射吸毒。1980—2007年间，一项在英国开展的静脉注射吸毒者生存分析观察结果显示，由于病情进展较快，静脉吸毒的HIV感染者的生存概率低于经性传播者[17]。因此，由于体内免疫系统的不断瓦解，静脉注射吸毒者由LTBI发展成为活动性结核病患者的可能性也随之增大[18]。

与单纯HIV感染者和AIDS患者比较，LTBI者同样表现为门诊来源居多，可能原因是没有将并发LTBI的筛查纳入AIDS门诊随访检查项目。由于门诊医生容易忽视并发LTBI的排查，使其存在体内再激活的可能。由于机体免疫力的下降，HIV感染病程超过10年是LTBI的高发期，应予以重视。在并发其他机会性感染的时候，由于对机体免疫力的协同破坏，更容易导致MTB在体内定植[19-20]，是导致LTBI的危险信号。

由于研究对象HIV感染者和AIDS患者随访工作困难，各组样本量有限，在一定程度上影响检验效力。

综上所述，我们有必要运用高敏感度和特异度的实验室诊断技术，以及有意义的预测因素，早期发现HIV感染者和AIDS患者中并发LTBI 的状况，并及时给予预防性干预治疗，避免MTB和HIV双重感染所致的协同恶化。

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CharacteristicsandinfluencefactorsoflatenttuberculosisinfectionamongHIV/AIDS

LINMei,CUIZhe-zhe,LANRu-shu,NIEShao-fa,QINHui-fang,GELi-hui,QINXiong-lin,HEMing-cong.

GuangxiZhuangAutonomousRegionCenterforDiseasePreventionandControl,Nanning530028,China

Correspondingauthor:LINMei,Email:gxlinmei@126.com

ObjectiveTo explore the epidemiological characteristics and influence factors of latent tuberculosis infection (LTBI) among HIV/AIDS.MethodsA total of 860 HIV/AIDS from Nanning, Guigang and Laibin between September 2013 and August 2015 were selected, all the patients did not accept anti-tuberculosis (anti-TB) treatment before and were well followed up. The participants from Nanning were inpatients and others were outpatients. Basic information and clinical records were collected, data of LTBI patients (Interferon-Gamma Release Assays (IGRA) positive without clinical symptoms), TB/HIV co-infection patients and pure HIV/AIDS (exclude LTBI, TB/HIV and nontuberculosis mycobacteria) were analyzed using Multinomial Logistic Regression to detect the influence of TB infection and development among HIV/AIDS.ResultsLTBI detection rate was 18.14% (156/860); 30.79% (97/315) in Guigang, 19.47% (51/262) in Laibin and 2.83% (8/283) in Nanning (inpatients), the differences were statistically significant (χ2=78.97,P<0.01). Compared to LTBI patients, TB/HIV co-infection patients were more likely to be someone had low frequency (RRR=7.65, 95%CI=2.61-22.39) or rarely (RRR=10.28, 95%CI=4.08-25.88) using condom during commercial sexual intercourse and someone had been infected HIV by blood transmission (RRR=10.20, 95%CI=2.55-40.71). However, outpatient paitents (RRR=0.01, 95%CI=0.00-0.05) and the ones from urban area resident (RRR=0.19, 95%CI=0.06-0.67), who had the duration of HIV infection between 5 to 10 years (RRR=0.17, 95%CI=0.04-0.69) or over 10 years (RRR=0.18, 95%CI=0.04-0.78) was unlikely to be TB/HIV co-infection patients. The probability of a HIV/AIDS patient survive from LTBI was less if he or she was outpatient (RRR=0.17, 95%CI=0.05-0.64) or had the duration of HIV infection over 10 years (RRR=0.29, 95%CI=0.14-0.63) or had other opportunistic infections (RRR=0.18, 95%CI=0.08-0.41).ConclusionLTBI detection rate in outpatients was higher than inpatients, the monitoring and prevention treatment interventions should be strengthened. Stable health and living conditions, antiretroviral therapy and disease prevention awareness help to inhibit the occurrence and development of TB.

Tuberculosis; HIV; Acquired immunodeficiency syndrome; Latent tuberculosisatent tuberculosis; Regression analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.011

广西卫生适宜技术推广项目(S201310-04)

530028 南宁，广西壮族自治区疾病预防控制中心(林玫、崔哲哲、蓝如束、覃慧芳)；华中科技大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室(聂绍发)；南宁市第四人民医院(葛利辉)；贵港市疾病预防控制中心(覃雄林)；来宾市疾病预防控制中心(何名聪)

林玫，Email：gxlinmei@126.com

2017-05-08)

(本文编辑：李敬文)