环糊精包结分离制备高纯度辛基二茂铁同分异构体

洪 清，马晓燕，郭志贤，王灵侠，孙 坤，朱 林，高 燕

(西北工业大学 理学院，陕西省高分子科学与技术重点实验室，西安 710129)

2016-04-18；

2016-06-01。

国防科工局火炸药技术基础研究项目([2014]1481)。

洪清(1992—)，女，硕士，研究方向为辛基二茂铁分离纯化研究。E-mail1491915682@qq.com

马晓燕，女，教授，研究方向为二茂铁衍生物的分离纯化研究。E-mail：m_xiaoyana@nwpu.edu.cn

环糊精包结分离制备高纯度辛基二茂铁同分异构体

洪 清，马晓燕，郭志贤，王灵侠，孙 坤，朱 林，高 燕

(西北工业大学 理学院，陕西省高分子科学与技术重点实验室，西安 710129)

以辛基二茂铁工业品与本实验室前期分离得到的三种一元辛基二茂铁混合制剂(C8-Fc)为原料，以β-环糊精包结硅胶得到包结分离柱Immo-CD-1，确定了包结分离制备高纯度辛基二茂铁同分异构体的原料；在此基础上，利用正交实验的方法，确定了包结分离的主要影响因素与最佳条件，发现水分含量对于分离效果的影响最为显著，经Immo-CD-1柱分离得到纯度为97.2 %的(4-辛基)-二茂铁、纯度大于96 %的(3-辛基)-二茂铁以及(2-辛基)-二茂铁和(3-辛基)-二茂铁的混合物；利用类似的方法，以羟丙基-β-环糊精为主体材料制备包结分离柱Immo-CD-2，并对上述所得到的(2-辛基)-二茂铁和(3-辛基)-二茂铁混合物进行包结分离，经优化分离后，得到纯度大于95 %的(2-辛基)-二茂铁。

辛基二茂铁；柱层析分离；β-环糊精；包结分离

0 引言

二茂铁及其衍生物因具有稳定性、低毒性、生物活性等特点[1]，已被广泛用于医学、电化学、液晶材料、感光材料、燃料油节油消烟剂、燃气助燃催化剂等诸多领域[2-4]。辛基二茂铁作为二茂铁衍生物之一，是目前使用最广的火箭燃料催化剂，添加到火箭燃料中能促进燃料的充分燃烧并起到消烟作用，在航空、航天和航海工业中已经发挥巨大的作用[5-7]。辛基二茂铁按照辛基取代基在茂环上的异构情况可分为正辛基二茂铁、(2-辛基)-二茂铁、(3-辛基)-二茂铁和(4-辛基)-二茂铁。目前，作为催化剂使用的辛基二茂铁是采用正辛基氯为烷基化试剂，在Lewis酸催化下进行二茂铁烷基取代反应而合成的一种烷基链异构的异构体混合物，其中(2-辛基)-二茂铁、(3-辛基)-二茂铁和(4-辛基)-二茂铁三种同分异构体(碳原子数为8，简称C8-Fc)含量比例接近1∶1∶1[8-9]。此外，由于二茂铁2个茂环具有同等的活性，在烷基化反应时不可避免会产生二元取代，得到2个C8取代的二茂铁，称之为C16-Fc。二茂铁取代基碳数不同，二茂铁环的有效含量不同，催化作用不同；同分异构体虽然碳数相等，但是支链长短不同，空间位阻不同，在推进剂中的相容性不同，迁移速率也不同，进而会明显影响武器的弹道性能以及长储存稳定性等[10]。由于目前没有纯度较高的辛基二茂铁同分异构体，不同结构辛基二茂铁在推进剂中的催化作用、迁移性等无法进行研究，所以研究辛基二茂铁同分异构体的高效分离，对探索不同结构辛基二茂铁的催化性能、迁移性能等具有重要的意义。

二茂铁衍生物是一种金属有机化合物，沸点高，难以采用常规方法分离，辛基二茂铁三种同分异构体的物理化学性质相近，分离更为困难[11-12]。前期采用制备型高效液相色谱将上述辛基二茂铁三种同分异构体进行分离，得到三种一元辛基二茂铁的同分异构体，其纯度可达到99.3%[13]。但由于制备色谱上样量小，只有微升级别，分离提纯的成本相当高，效率相当低。本课题组前期研究通过一种常压柱分离的方法，将工业品辛基二茂铁中C8-Fc与C16-Fc分离成两种制剂[14-15]。本文就是以常压柱分离得到的C8-Fc制剂为原料，通过外缘亲水而内腔疏水的环糊精包结硅胶填充层析柱分离出纯度较高的(2-辛基)-二茂铁、(3-辛基)-二茂铁、(4-辛基)-二茂铁三种同分异构体，为其理论研究及工程化应用奠定基础。

1 实验

1.1 主要试剂与仪器

高纯一元辛基二茂铁制剂(C8-Fc，常压色谱柱分离工业级辛基二茂铁得到，相对含量大于98.80%，其主要物质见图1)，自制环糊精包结硅胶填料Immo-CD-1、Immo-CD-2，石油醚(天力化工厂，分析纯)，正己烷(广东光华科技，分析纯)，甲醇(东光科达化工，色谱纯)，超纯水(自制)。气相色谱 (岛津GC2014)，高效液相色谱仪(L-2000型，紫外检测器，日本日立公司)，自制层析柱(30×400 mm)，真空烘箱(上海精密仪器公司)，旋转蒸发仪(瑞士Buchi公司)。

1.2 GC工作条件

色谱柱：SE-54型毛细管柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm，填料为5 %苯基-95 %甲基聚硅氧烷，非极性固定相， 温度上限320 ℃，低流失)。分流比：1∶50。载气：高纯氮气。进样量：0.5 μl。进样口温度：260 ℃；程序升温：前10 min保持为230 ℃，继而以5 ℃/min的速率升温至260 ℃，再保持9 min。

1.3 填料Immo-CD-1和Immo-CD-2的制备

Immo-CD-1：将β-环糊精溶于水中得到环糊精水溶液，倒入硅胶中混和均匀，搅拌待水分蒸至混合物呈白色粉末状时，将此混合物放入烘箱烘干，用分样筛筛出所需粒径的颗粒，真空干燥后，再加占填料总质量0 %～5 %的水放入烘箱，在60～80 ℃使水分平衡8～12 h，制备出层析柱填料Immo-CD-1；所述环糊精水溶液的浓度为10.0 %～12.0 %；硅胶与环糊精的质量比是5∶1～3∶1；

Immo-CD-2：将羟丙基-β-环糊精水溶液与硅胶混和均匀，不断搅拌蒸干水分后烘干，用分样筛筛出所需粒径的颗粒后真空干燥，再加一定质量的水，放入烘箱在60～80 ℃条件下，使水分平衡8～12 h，得到层析柱填料Immo-CD-2。

1.4 制备三种一元辛基二茂铁

用正己烷搅拌自制的填料Immo-CD-1，填入30×400 mm层析柱，柱头加入0.2 g高纯C8-Fc，正己烷淋洗，待柱子底端出现黄色液体时用5 ml小瓶接样，共接收39个小瓶。除溶剂后，利用仪器分析，可得纯度为97.2 %高纯的(4-辛基)-二茂铁及纯度为96.1 %的(3-辛基)-二茂铁，还有(2-辛基)-二茂铁和(3-辛基)-二茂铁的混合物。用正己烷搅拌自制的填料Immo-CD-2，填入30×400 mm层析柱，柱头加入0.2 g以上实验得到的(2-辛基)-二茂铁和(3-辛基)-二茂铁混合物，以正己烷为淋洗剂。可得纯度为95.3 %的(2-辛基)-二茂铁。

2 结果与讨论

2.1 分离原料选择

工业级(2-辛基)-二茂铁、(3-辛基)-二茂铁和(4-辛基)-二茂铁三种异构体是采用二茂铁烷基取代反应而得到的，合成产物是一种烷基链异构的异构体混合物。其中，包含三种一元辛基二茂铁同分异构体，此外还包含相对含量较高的多元烷基化产物以及合成所用原材料含有的杂质。本课题组前期研究通过常规填料柱分离的方法，从工业品辛基二茂铁中分离得到高纯C8-Fc制剂，其气相色谱分析结果见图2，该制剂中三种一元辛基二茂铁同分异构体的总含量可达到98%。

为了得到高纯的(2-辛基)-二茂铁、(3-辛基)-二茂铁和(4-辛基)-二茂铁，采用包结分离方法将三种同分异构体进行分离。本课题组研究了在相同实验条件下，即水分含量控制为4 %，固担比(环糊精和硅胶的比例)为4∶1，硅胶颗粒为200～300目时，原料的选择对于分离效果的影响。将制备获得的填料加入4.5 mm×150 mm的空液相色谱柱中，加入高效液相色谱仪进行分离分析，结果见图3。

从图3中可看出，采用辛基二茂铁工业品作为原料时，三种同分异构体虽然可达到很好的基线分离，但(4-辛基)-二茂铁与C16-Fc却没有很好的分离开来；当原料采用高纯C8-Fc混合制剂时，可看出三种同分异构体可有效的分离开来，且不会与其他杂质峰重叠，可达到很好的分离效果。所以，在本研究中，采用高纯C8-Fc混合制剂作为原料，分离得到高纯度辛基二茂铁异构体。

2.2 分离效果影响因素

采用环糊精包结分离方法制备三种高纯一元辛基二茂铁，但利用纯环糊精作为固定相存在很多问题，如机械强度不足，易随流动相流失等。本文采用硅胶作为担体，既可固定环糊精，又可提供足够的机械强度。此外，固定相中水分含量会影响环糊精和辛基二茂铁之间的主客体相互作用进而影响分离效果。正交实验是研究与处理多因素的一种科学实验方法，其优点在于能在很多的实验条件中选出代表性强的少数实验条件，推断找到最好的生产条件，同时还可作进一步分析,提出比实验结果本身更多的因素分析。所以，采用正交实验方法研究了固担比、水分等影响因素对三种同分异构体分离效果的影响。

2.2.1 Immo-CD-1分离(4-辛基)-二茂铁效果的影响因素正交分析

本研究通过前期实验探索，得到Immo-CD-1包结柱分离的主要影响因素以及各因素水平范围，如表1所示。

表1 Immo-CD-1的各因素水平列表

采用L18(6×37)正交实验方法设计分离实验，以获得环糊精包结分离得到高纯度一元辛基二茂铁的最佳工艺条件。利用C8-Fc为分离原料，将得到的填料Immo-CD-1填入30×400 mm层析柱，分离过程中用5 ml样品瓶接样后除溶剂，气相色谱分析每批次中(4-辛基)-二茂铁的最高纯度，正交实验结果及各因素分析结果见表2。

因素各水平的比较：由表2可见，Immo-CD-1色谱柱分离效果最佳的实验条件组合为A2B2C3，表明在所考察的水平范围内，当水分含量为4%，固担比为4∶1，硅胶粒径为300～400目时，Immo-CD-1色谱柱能达到最佳分离的目的。

因素重要性的比较：将正交实验结果进行方差分析,通过比较不同因素间的均方K和修正极差R', 可得出各因素对分离效果的影响大小。从表2中可看出，R'A>R'B>R'C，表明由Immo-CD-1色谱柱分离得到(4-辛基)-二茂铁时，水分含量对于分离效果的影响最大，固担比次之，硅胶粒径最小，即水分含量>固担比>硅胶粒径。

表2 Immo-CD-1柱分离的正交实验分配与实验结果

2.2.2 Immo-CD-2分离(2-辛基)-二茂铁纯度效果影响因素正交分析

本研究将得到的填料Immo-CD-2，填入30×400 mm层析柱，分离经过Immo-CD-1柱分离得到的(2-辛基-)二茂铁和(3-辛基)-二茂铁的混合物，各因素及水平数如表3所示，采用了L9(34)三因素三水平正交设计设计分离实验。分离结束后，利用气相色谱分析每批次中(2-辛基)-二茂铁的最高纯度，浓度结果和各因素分析结果见表4。

因素各水平的比较：由表4可见，Immo-CD-2色谱柱分离效果最佳的实验条件组合为A2B2C3，表明在所考察的水平范围内，当水分含量为5.8%，固担比为4.0∶1.0，硅胶粒径为300～400目时，Immo-CD-2色谱柱能达到最佳分离的目的。

表3 Immo-CD-2的各因素水平列表

表4 Immo-CD-2柱分离的正交实验分配与结果

因素重要性的比较：将正交实验结果进行方差分析，通过比较不同因素间的均方K和极差R，可得出各因素对分离效果的影响大小。从表中可看出，R'A>R'C>R'B，表明由Immo-CD-2色谱柱分离得到(2-辛基)-二茂铁时，水分含量对于分离效果的影响最大，硅胶粒径次之，固担比最小，即水分含量>硅胶粒径>固担比。

3 扩大工艺制备三种一元辛基二茂铁

采用上述正交分析所获得最佳条件即水分含量为4 %，固担比为4∶1，硅胶粒径为300～400目自制填料Immo-CD-1。将得到的填料装入30×400 mm玻璃层析柱，正己烷作为淋洗剂，对常压色谱柱分离得到的高纯C8-Fc制剂进行分离。考察样品分离情况，并利用气相色谱每隔一个小瓶测试1次，对每个小瓶中的3个组分分析，得到图4。从图4中可看出，在7号小瓶之前，主要物质为(4-辛基)-二茂铁，将1～7号瓶样品进行混合，测试其相对含量为97.2%；9～13号小瓶中没有辛基二茂铁，只有溶剂；而15号小瓶之后开始出现了(3-辛基)-二茂铁，含量最高只有96.8%，且在之后的样品中都存在(3-辛基)-二茂铁；(2-辛基)-二茂铁开始出现在25号小瓶且相对含量逐渐升高，相对含量最高为92.24%，一直和(3-辛基)-二茂铁混合在一起，无法分开；30号及之后样品收集并除去溶剂。以上分析可知，该方法可获得高纯度的(4-辛基)-二茂铁、纯度大于96%的(3-辛基)-二茂铁以及(2-辛基)-二茂铁和(3-辛基)-二茂铁的混合物。

高纯C8-二茂铁经过一次Immo-CD-1柱分离后，可得到(2-辛基)-二茂铁和(3-辛基)-二茂铁的混合样，为了得到纯度更高(2-辛基)-二茂铁，将混合样收集除溶剂后，再利用Immo-CD-2柱进行分离，控制填料条件为水分含量为5.8%，固担比为4.0∶1.0，硅胶粒径为300～400目，共收集20个小瓶。样品中，在12号之前，(2-辛基)-二茂铁纯度都大于97%。由此可得出，以Immo-CD-2为填料的层析柱可用来制备高纯度的(2-辛基)-二茂铁。

4 结论

(1)利用前期常规柱分离得的高纯C8-Fc制剂为原料，采用环糊精包结分离方法，自制两种Immo-CD层析柱，分离制备三种高纯度辛基二茂铁异构体。利用正交分析得到，Immo-CD-1色谱柱达到最佳分离的条件为水分含量为4%，固担比为4：1，硅胶粒径为300～400目；Immo-CD-2色谱柱最佳条件为水分含量为5.8%，固担比为4.0∶1.0，硅胶粒径为300～400目。

(2)两种Immo-CD填料中的水分含量对三种辛基二茂铁同分异构体的分离效果影响最为显著。

(3)通过两种Immo-CD色谱柱一次分离，(2-辛基)-二茂铁纯度可达95.3 %、(3-辛基)-二茂铁达96.1%以及 (4-辛基)-二茂铁达97.2 %。

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Inclusionseparationofcyclodextrinforpreparationofoctylferroceneisomersinhighpurity

HONG Qing, MA Xiao-yan, GUO Zhi-xian, WANG Ling-xia, SUN Kun, ZHU Lin, GAO Yan

(The Key Laboratory of Polymer Science and Technology, School of Science, Northwestern Polytechnical University, Xi'an 710129, China)

Octylferrocene is one of the most widely used rocket fuel catalyst.However the current commercial octylferrocene is a mixture of (2-octyl)-ferrocene, (3-octyl)-ferrocene,(4-octyl)-ferrocene (C8-Fc) and multi-substituted ferrocene. The separation and purification of the commercial octylferrocene compounds is crucial for achieving their maximum catalytic efficiency. The C8-Fc was chosen as the raw material for preparation of octylferrocene isomers in high purity with β-cyclodextrin coated silicone as the packing agent (Immo-CD-1). When the C8-Fc was used as the raw material and Immo-CD-1 was the stationary phase, the influencing factors including the content of water, the particle size of supporter and the loading ratio of the silicone coated with cyclodextrins were optimized by orthogonal experiments. The main innovation of this research is that the content of water in the Immo-CD-1 has greatest effect on the separation. A positive column chromatography separation with Immo-CD-1 as the stationary phase, n-hexane as the eluent, C8-Fc as raw material could get the relative content of 97.2% (4-octyl)-ferrocene and relative content of 96.1% (3-octyl)-ferrocene,as well as a mixture of (3-octyl)-ferrocene and (2-octyl)-ferrocene. The separation column of Immo-CD-2 was prepared with hydroxypropyl-β-cyclodextrin coated silicone as the packing and separation of the mixture of (3-octyl)-ferrocene and (2-octyl)-ferrocene was carried out. The relative purity of (2-octyl)-ferrocene can reach 95.3 %.

octylferrocene;column chromatography separation;β-cyclodextrin; inclusion separation.

V512

A

1006-2793(2017)05-0596-05

10.7673/j.issn.1006-2793.2017.05.011

(编辑：薛永利)