缺血性卒中患者因氯吡格雷低反应性改为高维持量及替格瑞洛后血小板抑制率变化

温宏峰， 白 晋， 才丽娜， 贺大权， 李继来， 王培福

缺血性卒中患者因氯吡格雷低反应性改为高维持量及替格瑞洛后血小板抑制率变化

温宏峰， 白 晋， 才丽娜， 贺大权， 李继来， 王培福

目的探讨用血栓弹力图评价符合双抗治疗的缺血性脑血管病患者，因氯吡格雷低反应性，改为高维持剂量及改服替格瑞洛后血小板抑制率的变化。方法选择符合双抗治疗的缺血性脑血管病患者联合应用抗血小板制剂(阿司匹林肠溶片100 mg/qd+氯吡格雷75 mg/qd)前及后7 d，用血栓弹力图检测患者的花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)途径诱导的血小板抑制率，筛选出氯吡格雷低反应性者96例，随机分为3组，常规剂量组(氯吡格雷75 mg/qd，32例)、高维持量组(氯吡格雷150 mg/qd，32例)和替格瑞洛组(替格瑞洛90 mg/bid，32例)，3组阿司匹林继续按原剂量服用。分组后3组按新方案治疗7 d，再次复查血栓弹力图。结果分组后高维持量组及替格瑞洛组ADP诱导的血小板抑制率较常规剂量组有显著性差异(P<0.05)，3组均未发生出血等严重不良事件，替格瑞洛组发生1例轻度呼吸困难。替格瑞洛组高于同一时间点高维持量组ADP途径诱导的血小板抑制率(P<0.05)。结论针对常规剂量氯吡格雷的低反应性，替格瑞洛及双倍剂量的氯吡格雷均能有效降低血小板的高反应性，并且替格瑞洛的作用更为明显，且未增加出血等不良事件的发生。

氯吡格雷； 替格瑞洛； 血栓弹力图

阿司匹林和氯吡格雷是经循证医学证实可常规应用的抗血小板药，目前临床在缺血性脑血管病方面联用机会仍较多。然而，临床中对氯吡格雷低反应者并不少见。近年来，用血栓弹力图检测血小板抑制率的研究显示，其能为临床抗血小板药物的效果作出评估[1]。本研究用血栓弹力图检测阿司匹林和氯吡格雷联合治疗缺血性脑卒中，因氯吡格雷低反应性，将氯吡格雷增量及改服替格瑞落后测得血小板抑制率的变化，探讨氯吡格雷低反应的解决办法。

1 对象与方法

1.1 对象 本院2014年2月-2016年2月因缺血性脑血管病入院，符合双抗治疗的患者362例。所有患者在联合服用阿司匹林及氯吡格雷前及服药后7 d，经血栓弹力图检测筛选出氯吡格雷低反应性者96例。排除标准：年龄<40岁或>80岁，有血液病或出血倾向、活动性溃疡、血小板<100×109/L、纤维蛋白原水平<1.5 g/L、严重肝、肾功能损害、心功能不全、未经控制的3级高血压、正在或近2 w内使用过抗凝、抗血小板及非甾体类抗炎药者。将符合入选条件者随机分为3组：(1)常规剂量组：男16例，女16例；年龄48～76岁，平均(64.3±10.8)岁。其中有高血压25例、糖尿病16例、吸烟10例。(2)高维持量组：男18例，女14例；年龄49～77岁，平均(65.6±10.2)岁。其中有高血压24例、糖尿病15例、吸烟12例。(3)替格瑞洛组：男17例，女15例；年龄41～79岁，平均(68.2±11.6)岁。其中有高血压22例、糖尿病14例、吸烟11例。3组的性别、年龄、血小板计数、血脂指标、既往病史及吸烟者数比较，差异无统计学意义(见表1)。

1.2 方法

1.2.1 抗血小板治疗 所有96例患者初始治疗均服用阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健公司)100 mg/qd+氯吡格雷(商品名波立维，塞诺菲-圣德拉堡公司) 75 mg/qd，服药前及服药后第7天查血栓弹力图均提示为氯吡格雷低反应性，将患者随机分为常规剂量组(继续服用氯吡格雷75 mg/qd) 32例；高维持量组(改氯吡格雷75 mg/qd为150 mg/qd) 32例；替格瑞洛组(更换氯吡格雷为替格瑞洛90 mg/bid) 32例。以上3组阿司匹林仍按原剂量继续服用，分组后各患者服药第7天再次复查血栓弹力图。

1.2.2 血小板抑制率检测 所有患者在服药前及服药后第7天及分组更改治疗方案后第7天早晨空腹抽取静脉血2 ml，取血后90 min内用血栓弹力图仪(美国Haemoscope，GE5000)进行血小板抑制率检测。将全血加入真空采血管中(美国BD公司),包括1个肝素管(绿盖)和1个3.8%枸橼酸钠管(蓝盖)；血栓弹力图仪检测的4个通道中，通道1加入20 μl 3.8%氯化钙和枸橼酸钠管血样，通道2、3、4加入激活物和肝素管血样；分别用不同诱导剂10 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)、0.5 g/L花生四烯酸(AA)(美国Haemoscope产品)上机测定血小板抑制率(%)。

1.2.3 氯吡格雷低反应性标准 本研究采用服用氯吡格雷后的ADP诱导的最大血小板抑制率比服药前升高<30%的称为氯吡格雷低反应性[2]。

2 结 果

2.1 3组患者基线资料比较 96例氯吡格雷抵抗患者分为常规剂量组、高维持量组与替格瑞洛组，3组患者临床特征差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 3组在分组更改治疗方案前后血小板抑制率横断面比较 所有患者服药前及常规剂量氯吡格雷75 mg/qd治疗第7天，ADP途径诱导的血小板抑制率组间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。分组更改治疗方案后，高维持量组与替格瑞洛组ADP途径诱导的血小板抑制率与常规剂量组比较有显著性差异(P<0.05)；更改治疗方案后组间两两比较ADP途径诱导的血小板抑制率，高维持量组高于替格瑞洛组(P<0.05)；而替格瑞洛组较高维持量组高，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表1 两组患者临床特征比较(n=96)

注：LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，3组基线资料比较P>0.05，差异无统计学意义

表2 3组服药前及分组更改治疗方案前后ADP途径诱导的血小板抑制率比较

注：3组服药前及均常规剂量氯吡格雷服药后7 d，组间比较P>0.05；分组更改治疗方案后组间比较P<0.05；分组后两两比较：高维持量组ADP诱导的血小板抑制率高于常规剂量组△P<0.05；而替格瑞洛组高于高维持量组*P<0.05

3 讨 论

抗血小板药物能够有效预防缺血性脑卒中的发病及复发，已得到循证医学的证实。氯吡格雷是一种需在肝内转换的前体药物，不同患者抗血小板作用的起效时间及个体反应差异较大。现如今的基础及临床研究均证实，发生氯吡格雷低反应的患者具有较高的血栓性临床血管事件的发生率[3]。Guyen等[4]将氯吡格雷低反应大致分为外部因素和内部因素，内部因素主要与其代谢酶CYP2C19基因型相关，外部因素主要有部分患者依从性差、氯吡格雷使用剂量不足等。2010年美国FDA在氯吡格雷说明书中增加了氯吡格雷低反应性的“黑框警告”，提出对氯吡格雷低反应性患者应针对调控氯吡格雷代谢的基因，进行基因检测，同时应该相应地调整抗血小板的治疗策略，换药或增加氯吡格雷剂量。Clear Platelets研究[5]与Cuisset[6]研究有相同发现，较高负荷量氯吡格雷可改善患者血小板的低反应性。Von Beckerath等研究发现PCI术后患者150 mg氯吡格雷维持剂量组与75 mg组相比，对血小板抑制效果更好[7]。Angiolillo[8]等有同样发现，即合并糖尿病的CHD患者长期服用氯吡格雷，150 mg/qd 的双倍剂量抑制血小板聚集的效果更强。本研究也再次印证了上述研究结果，即双倍氯吡格雷较单倍明显提高了血小板抑制率。但在一定情况下，氯吡格雷抗血小板聚集作用存在高限效应，即当氯吡格雷的血药浓度达到一定水平时，其抗血小板作用不再随着氯吡格雷剂量增加而增强，相反增加其药物不良反应[9]。

替格瑞洛做为新一代非前体类血小板P2Y12受体拮抗剂药物，不经过肝脏代谢，具有起效作用快、可逆性强、抑制血小板聚集的优点，但其与高维持剂量氯吡格雷的抗血小板疗效对比仍有争议。作为一种新型的口服、可逆、直接作用的ADP受体P2Y12拮抗剂，替格瑞洛在PLATO研究中体现出比氯吡格雷能更显著的降低血管因素导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率，且不增加总的严重出血发生率。2010年Circulation杂志发表了关于氯吡格雷与替格瑞洛之间相互转换的血小板聚集率抑制程度的RESPOND研究[10]，其结果证实替格瑞洛能够比高剂量氯吡格雷实现更强的血小板抑制，同时降低发生缺血事件的风险,而且替格瑞洛的个体差异小，对氯吡格雷低反应患者仍有效性。本研究结果显示，从氯吡格雷转换到替格瑞洛的确能够使血小板抑制率达到更高的水平，表明已经应用氯吡格雷的患者换用替格瑞洛后，拮抗血小板的作用更充分，也优于高维持剂量的氯吡格雷。但是，由于本研究未出现卒中等严重终点事件，ADP诱导的血小板聚集率抑制程度与具体临床结局的相关性目前尚无明确结论。是否血小板抑制率升高的同时，带来更高的临床获益，抑或又增加了出血和呼吸困难等不良反应的风险，还有待于更大规模的临床试验验证。本研究观察到1例替格瑞洛组轻度呼吸困难患者，但完全可以耐受，临床未做特殊处理。替格瑞洛诱发呼吸困难的原因尚不明了，多数学者认为与替格瑞洛作为腺苷三磷酸类似物有支气管刺激作用，从而导致呼吸系统不良应激及支气管收缩有关[11]。此外替格瑞洛能够抑制红细胞再摄取腺苷[12]，这也是可能导致呼吸困难的原因。本研究的局限最主要在于病例数量有限，因此，观察到的不良事件无法进行统计学分析。

本研究收集国人对氯毗格雷低患者在转换高维持剂量氯吡格雷及更换为替格瑞洛后血小板抑制率的变化，希望能为缺血性脑血管的患者指出个体化的抗血小板治疗方案。

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Evaluationofchangesintherateofplateletinhibitiontohighmaintenancedoseclopidogrelandticagrelorinpatientswithischemicstrokeforclopidogrellow-response

WENHongfeng,BAIJin,CAILina,etal.

(DepartmentofNeurology,AerospaceCenterHospital,Beijing100049,China)

ObjectiveTo explore the change of platelet inhibition rate by thrombelastometry with dual antiplatelet therapy in patients with ischemic cerebrovascular disease,due to low response to clopidogrel,instead of high maintenance dose and ticagrelor.MethodsSelected the patients with ischemic cerebrovascular disease who were treated with dual antiplatelet therapy (aspirin enteric coated tablets 100 mg/qd+clopidogrel 75 mg/qd),before and after 7 days,detected the platelet inhibition rate of arachidonic acid (AA) and adenosine phosphate (ADP) pathway induced by thromboelastography,screened the low response to clopidogrel of 96 cases were randomly divided into 3 groups,the conventional dose group (clopidogrel 75 mg/qd,32 cases),high maintenance dose group (clopidogrel 150 mg/qd,32 cases) and ticagrelor group (ticagrelor 90 mg/bid,32 cases),3 groups of aspirin continued to take the original dose.The three groups according to the new program for 7 days,checked again by thrombelastograph.ResultsThe high maintenance dose group and the ticagrelor group ADP-induced platelet inhibition rate had significant difference than the conventional dose group (P<0.05),3 groups were not bleeding and other serious adverse events occur,only 1 patient occurred mild breathing difficulties in the ticagrelor group.ADP-induced platelet inhibition rate of the ticagrelor group was higher than the high maintenance dose group in the same time (P<0.05).ConclusionFor conventional dose clopidogrel low reactivity,ticagrelor and double dose of clopidogrel can effectively reduce high platelet reactivity,and ticagrelor is more obvious without increasing bleeding and other adverse events.

Clopidogrel; Ticagrelor; Thromboelastography

R743.3

A

1003-2754(2017)10-0925-03

2017-06-13；

2017-10-03

(北京航天中心医院神经内科，北京 100049)

王培福，E-mail：pfuw@sina.com