桦褐孔菌医学相关研究进展

王 蔚 周忠光 刘 旭 贾 彦 杨 婧 代巧妹 刘 宏 乔 羽

桦褐孔菌医学相关研究进展

王 蔚①周忠光②*刘 旭③贾 彦①杨 婧①代巧妹①刘 宏①乔 羽④

桦褐孔菌是一种具有多种生物活性的药用真菌，近年来国内外对其的研究力度不断加大，研究成果也逐年增多。为了更好的使用桦褐孔菌，通过整理、查阅近10多年来桦褐孔菌在医学方面的主要相关研究，包括其有效成分和药理作用等，尤其是在抗肿瘤、抗炎、降血脂、降血糖、提高免疫力等方面总结出桦褐孔菌提取物对多种肿瘤有良好疗效，对免疫系统有积极提升作用，还可以降低血糖和血脂，且对机体有一定的保护作用。同时，在抗氧化、调解机体代谢等方面也具有一定的功效，揭示了桦褐孔菌的低毒性，高功效，以及独立用药和联合西医治疗方法用药的可行性，是具有发展前途和开发价值的经济适用性药物。

桦褐孔菌；药理作用；医学

桦褐孔菌是一类重要的药用真菌，16～17世纪已经在东欧、俄罗斯、波兰、芬兰等地被广泛应用，被称为“万能药”，对多种疾病都有一定的防治效果，适合应用于医疗行业[1]。20世纪80年代开始就有相关文献提及桦褐孔菌，20世纪90年代开始其研究力度逐年加大，研究内容涉及多方面，如桦褐孔菌的有效成分、培育方法和治疗功效，尤其是对其药理作用的研究具有现实意义。

桦褐孔菌可抗肿瘤、抗衰老、降血糖和抗炎等，且无明显生理毒性[2-3]。合理利用桦褐孔菌是亟待解决的问题，基于此，通过查阅大量有关文献资料，进一步概括桦褐孔菌的医学相关研究进展，并归类整理，为研究人员进一步研究提供理论实践依据，并可在一定程度上指出可行性的研究方向。

1 桦褐孔菌的形态及有效成分分析

桦褐孔菌(Inonotus obliquus)，俄文为chaga[4]。桦褐孔菌寄生于落叶树上，子实体呈现瘤状，直径25～40 cm，深色且表面深裂、硬、脆，不规则，菌肉浅黄褐色，新鲜时木栓质，干后硬木质，无臭无味，有轻微的不甚清晰的环纹；孢子宽椭圆形、卵圆形，黄褐色，光滑，有刚毛[5-6]。

20世纪的科学工作者就对桦褐孔菌进行过分析，近年来更是对其组分多有研究[7-9]。桦褐孔菌是多组分的药用真菌，主要化学成分有20多种，包括多糖、桦褐孔菌素、桦褐孔菌醇、多种氧化三萜类、类固醇类及低分子多酚类等有效成分。张仕瑾等[10]和玄光善等[11]对桦褐孔菌多糖用气相色谱分析法得到多糖的单糖组成，有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖以及半乳糖，并给出各自的百分比数值。Qin等[12]用醋酸乙酯萃取桦褐孔菌分离出5种化合物，首次从桦褐孔菌子实体中分离出了麦角甾醇过氧化物(Ⅲ)；Kojima等[13]发现了桦褐孔菌素；Shin等[1，7-8，14]于2000-2001年间在桦褐孔菌中连续发现4种新的化合物；何坚等[15]也在2001年发现了桦褐孔菌素。在提高桦褐孔菌多糖的有效性研究中，Xu等[16]发现通过深层发酵可以获得更多含量及活性的桦褐孔菌胞外多糖；张秋平等[17]对桦褐孔菌多糖进行硫酸化修饰后，可以改变多糖结构，有效提高其抗氧化的活性。

目前，大部分文献资料对桦褐孔菌的多糖组分作用给予了肯定，但也有文献资料认为其三萜类化合物混合物更具有药效，对于桦褐孔菌的分析提纯方法也出现了很多的新思路。

2 桦褐孔菌的药理作用

2.1 抗肿瘤作用

2.1.1 对肿瘤细胞增殖与凋亡的影响

(1)肿瘤的发生发展机制复杂多变，其中细胞的过度增殖与凋亡受抑制是其重要原因。多项实验研究表明，桦褐孔菌具有抑制肿瘤增殖，促进肿瘤凋亡的作用。早在1960年就有人将桦褐孔菌的子实体煎煮后给癌症患者服用直至病情改善。目前，桦褐孔菌的抗肿瘤研究，多应用其提取物，如乙醇提取物、水提取物、醚提取物等，作用于实验动物或体外细胞。李根培等[18]用桦褐孔菌乙醇提取物对小鼠S180肉瘤进行处理，发现对其生长有显著抑制作用，按大、中、小剂量分别得出67.36%、74.84%和41.66%的抑制率。

(2)桦褐孔菌对于白血病、妇科肿瘤、消化系统肿瘤及walker256癌肉瘤等有效性的报道较多，白杨等[19]也发表多篇文章研究桦褐孔菌醇对于人卵巢癌SKOV3细胞的增殖和凋亡的影响，表现为抑制增殖，促进凋亡抗癌作用，且具有浓度和时间的依赖性。桦褐孔菌对于肝癌的作用也有相关研究，如王文娟等[20]对于HePG2细胞株、SMMC7721细胞株受桦褐孔菌的影响的研究，证明具有时间-剂量依赖性，有凋亡峰出现，细胞分裂停滞在G2/M期，从而有效降低细胞增殖，提高细胞凋亡。

2.1.2 对肿瘤相关基因、蛋白及细胞周期的影响

崔涛等[21]研究认为，将不同浓度的桦褐孔菌醇对人胃癌BGC-823细胞体外干预48 h，发现其可减少肿瘤细胞cyclinA、PCNA细胞周期蛋白的生成，并上调细胞周期负调控因子P21的表达，从而影响细胞周期中的S期，引起S期阻滞。国内外有很多关于桦褐孔菌对肿瘤细胞周期影响的文章，如赵丽薇等[22]阐述了桦褐孔菌醇对于人宫颈癌HeLa细胞的细胞周期影响，将不同浓度的桦褐孔菌醇与肿瘤细胞共同培养后，对肿瘤细胞的G1期产生了阻滞作用，而且随着桦褐孔菌醇的浓度增加和处理时间的延长，有效性明显提高；又通过免疫技术检测cyclinE、P27、bax以及bcl-2的表达，发现可能是通过上调bax和下调bcl-2蛋白表达促进了细胞凋亡，而下调cyclinE和上调p27影响了细胞周期。另有文章表明，桦褐孔菌的抗肿瘤作用可能与caspase-3蛋白表达有关，如王李俊等[23]分析认为，桦褐孔菌醇对人乳腺癌MCF-7细胞的生长有抑制作用，发现经过桦褐孔菌醇处理的人乳腺癌MCF-7细胞的cleaved caspase-3、cleaved PARP表达明显增加，并且有时间依赖性；陈义勇等[24]认为，桦褐孔菌多糖提取物对Jurkat肿瘤组织中的Bax蛋白有促进作用，而对Bcl-2基因的表达有抑制作用；Hyun等[25]认为，将桦褐孔菌作用于HT-29结肠癌细胞，发现其减少了CDK2、CDK4及CyclinD1细胞周期蛋白的生成，提高P21、P27、P53细胞周期负调控因子表达，导致肿瘤阻滞于G1期。除此之外，桦褐孔菌还有抗突变、灭活ERK1/2、P38MAP激酶等作用[26]。

2.2 抗炎及对免疫系统的影响

在研究桦褐孔菌提取物抗肿瘤的作用时，发现其提高了机体免疫活性，尤其是NK细胞和T淋巴细胞[27]。实验表明，桦褐孔菌提取物能刺激小鼠的抗体分泌增多，提升巨噬细胞的吞噬功能，在不同程度上提高脾脏的CD4+/CD8+比值，促进淋巴细胞转化，显著提高小鼠免疫器官指数、吞噬指数和吞噬细胞能力[28-30]。而且，对低免小鼠及正常小鼠的淋巴细胞均有增殖作用[31-32]。李娟[33]及李越等[34]研究发现，桦褐孔菌子实体多糖和发酵多糖可促生TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-2，也可通过调节IL-6和IL-10水平，提高溃疡性结肠炎大鼠的免疫功能。桦褐孔菌对Th1/Th2平衡调节相关的文献报道亦有不少，如张如平等[35]研究发现，桦褐孔菌提取物干预后的哮喘小鼠的支气管肺泡灌洗液中炎性细胞数减少，降低Th2类细胞因子IL-1和IL-5的表达，提高Th1类细胞因子IFN-γ的表达，纠正了Th1/Th2细胞因子失衡；任春爱[36]研究认为，桦褐孔菌提取物对Th1/Th2平衡机制的调节在类风湿关节炎中也发挥作用，使IL-1、IL-6、TNF-α等炎性指标降低。桦褐孔菌对于多种炎症均有一定疗效，甚至对艾滋病病毒也有明显抑制作用。

2.3 降糖及降脂作用

延边大学近年先后发表多篇研究文章，揭示桦褐孔菌的降血糖和降血脂作用，肯定了桦褐孔菌良好的降血糖作用，且桦褐孔菌和胰岛素组合应用优于单纯应用胰岛素的降糖效果，其可能是通过增强葡萄糖激酶的表达，进而加强葡萄糖的分解代谢；桦褐孔菌还可以降低糖尿病豚鼠的FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C以及HDL-C水平，减少胆固醇合成；桦褐孔菌水提取物可降低PEPCK、G-6-PASE和HMGCoA还原酶的表达，减少糖异生和胆固醇合成，从而达到降低血糖和血脂的作用[37-40]。高愿军等[41]使用桦褐孔菌多糖口服液，促进胰岛素分泌及肝糖原的合成，有效的降低了小鼠血糖；王艳波[42]通过体外实验也验证了桦褐孔菌降糖的能力，且桦褐孔菌对正常小鼠糖耐量和血糖无明显影响。另有资料显示，桦褐孔菌水提物的栓菌酸和发酵物对非胰岛素依赖型的糖尿病也有一定的治疗作用[43-45]。桦褐孔菌的醇提物可提高糖尿病小鼠的SOD、CAT以及GSH-Px的活性，降低MDA水平，修复胰腺组织[46]。

2.4 其他药理作用

桦褐孔菌抗氧化效果在很多实验中得到了验证，其可预防细胞的核酸、内源性DNA等氧化，可对抗H2O2破坏的作用，可对氧自由基、NO、羟基自由基、脂质过氧化发挥清除作用，且可抗疲劳[47-50]。同时还可升高过氧化氢酶活性，加强自由基清除，延长传代细胞的分裂代数，增进细胞寿命，促进代谢[51]。

延光海等[52]研究发现，桦褐孔菌对哮喘小鼠有保护作用，机制可能与p38MAPK磷酸化被抑制、减轻IL-4/IFN-γ平衡失调及炎症细胞浸润有关。桦褐孔菌对肝脏也有保护作用，可护肝、降毒及解酒[53-54]。此外，桦褐孔菌还具有抗血小板聚集和抗过敏等作用，并可降低高尿酸血症大鼠中的血清尿酸和尿素氮水平，以及黄嘌呤氧化酶活性，减轻尿酸性肾损伤[55]。孙艳美等[56]将Wistar大鼠经过微波辐射6 min造模，用桦褐孔菌多糖给造模大鼠灌胃，与未给药组造模大鼠对比，可见明显改善大鼠损伤的免疫器官功能，提升血清中IL-2，IL-6的活性，降低血清TNF-α活性，推测其通过调节细胞因子而发挥防辐射作用。

3 检索结果与药用价值

3.1 检索结果分析

分别以桦褐孔菌的国内外相关研究的不同搜索内容进行检索，就国内而言，近20年在中国知网(cnki)上，以篇名“桦褐孔菌”为搜索内容获得的文献数量，从2003年开始其研究热度逐年增高，在2011-2014年研究热度达到高值，2015年以后虽有下降，但热度不减，而2017年开年已有数篇文章发表，预示着热度的回升(如图1所示)。以主题“桦褐孔菌”为检索中心所得资料可见，医学研究中抗肿瘤方面研究占有最大比重，有近百篇文献资料，关于桦褐孔菌的成分分析和培养的文献在各种资料中同样占较大比例(如图2所示)。在国外资料的主要搜索引擎(pubmed)上，查阅桦褐孔菌相关文献及其发表年份，可得出基本类似结果，均可见其热度的逐年增加趋势(如图3所示)。

图1 cnki篇名检索趋势图

图2 cnki主题检索趋势图

图3 pubmed检索趋势图

3.2 药用价值分析

桦褐孔菌具有极高的药用价值，在新药及保健产品开发中具有优势。

(1)药物作用具有多面性，对代谢类疾病、肿瘤、炎症等都有较好的疗效。疾病的进展往往累及多个系统，桦褐孔菌可对机体有综合治疗作用。

(2)不良反应低，有民间食用基础，易于推广。

(3)良好的免疫调节机制，抗氧化，并对多脏器有保护作用，在保健产品开发中具有现实意义。

(4)有一定的辅助疗效，可以协同用药，降低其他药物毒性，提高药物效果。

3.3 研发情况分析

桦褐孔菌的研究虽有多年积累，且取得了一定成果，但目前还有很多不足。

(1)药物作用机制研究不足，药物有效作用的具体组分无法明确，其还有很多的药用价值需要更深入的研究和探索。

(2)虽然民间应用较早，但对人体的有效性试验数据不足，无系统的临床实践数据依据。

(3)制备工艺不够完善，影响了有效使用力度及推广。

因此，应进一步开发其医药和保健方面的价值，强化其有效活性，为合理应用桦褐孔菌提供保证。

4 展望

目前，桦褐孔菌的药用价值还未得到完善的开发，但其应用于疾病预防、治疗及预后的前景将可期待。以胃癌的治疗为例，根据日本的《胃癌治疗指南》，当前的治疗手段虽有改进，但仍以手术和化疗为主[57]。有效治疗的同时，不可避免的降低了患者的生存质量，若配合应用桦褐孔菌提取物，则可能减少化疗药物的摄入，提升患者机体免疫力，消灭体内残存肿瘤细胞，改善机体内环境，从多方面发挥药理作用。

针对桦褐孔菌的进一步研究，就其不足给出建议。①进一步细化桦褐孔菌的有效成分。作用效果及相关资料显示，其针对不同疾病的最佳药物成分可能不同，在实验研究中应进一步筛选有效组分，明确分类及治疗疾病的有效性；②尽快开展临床试验研究，在动物实验和细胞实验的基础上，加快临床实验研究的进展，为及早应用普及做准备；③横向产业的开发，“科学就是生产力”，具有生产价值的研究才是有效的研究，应及时与药厂开展横向联合，为合理开发药物及投入市场打基础。

桦褐孔菌是一种非常有前景的药用真菌，其可抗肿瘤、抗氧化、降血糖和血脂、正性调节机体免疫功能等，且药物毒性低，其桦褐孔菌的研究和开发的发展前景将十分广阔。

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Research progress of inonotus obliquus relative with medicine/

WANG Wei, ZHOU Zhong-guang, LIU Xu, et al//
China Medical Equipment,2017,14(10):140-145.

Inonotus-obliquus is a kind of medicinal fungi with multi-bioactive. In recent years,the research force for inonotus obliquus was gradually strengthened in domestic and overseas,and more and more research achievements were achieved by year after year. In order to further use inonotus obliquus, the main relative researches of inonotus obliquus on medicine, in the recent 10 years, were viewed and collated. These researches included that effective constituent and pharmacologic action, especially included anti-tumor, anti-inflammatory, reducing blood lipid, decreasing blood glucose and improving immunity and other aspects. And as above researches, the extractive of inonotus obliquus has better curative effect for many kinds of tumor. Besides, it has actively promoting effect for immunity system, and for reducing blood lipid and blood glucose. Therefore, it has a certain protective effect for body. At the same time, it also has active effect on anti-oxidation and body metabolism. These researches elucidated inonotus obliquus is hypotoxicity and high efficacy, and indicated the feasibility of independent use and combined with western medicine treatment of inonotus obliquus. Therefore, inontus obliquus was a kind of drug with economic adaptability that has prospect and development value.

Inonotus-obliquus; Pharmacological effect; Medical science

Teaching and Research Office of Pathological, School of Basic Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang 150040, China.

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.10.041

王蔚,女,(1978- ),硕士，讲师。黑龙江中医药大学基础医学院病理教研室，从事桦褐孔菌抗肿瘤方面的研究工作。

2017-05-24

1672-8270(2017)10-0140-06

R915

A

①黑龙江中医药大学基础医学院病理教研室 黑龙江 哈尔滨 150040

②黑龙江中医药大学基础医学院组织胚胎学教研室 黑龙江 哈尔滨 150040

③黑龙江中医药大学实验中心 黑龙江 哈尔滨 150040

④黑龙江中医药大学基础医学院伤寒教研室 黑龙江 哈尔滨 150040

*通讯作者：zzg5709@163.com