血塞通注射液临床安全性评价及风险评估

广西梧州市工人医院（543000）黎涛 奉涛

广西梧州食品药品检验所（543002）林昊 陈学松

血塞通注射液为五加科植物三七的芦头经加工制成的三七总皂苷配制成的灭菌水溶液，主要成分为三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd，能“活血袪瘀，通脉活络”，适用于中风偏瘫，瘀血阻络证，广泛用于瘀血阻络证的各种疾病的治疗，如脑梗塞、脑栓塞、冠心病、视网膜缺血性病变等。近年来，血塞通注射液的临床应用范围不断扩大，广泛用于各类疾病的治疗，随着使用的增多，不良反应的报告也日益增多，为评估其临床使用的安全性，控制风险，本文对1366例报告的血塞通注射液不良反应或事件进行统计分析，总结风险控制策略，指导临床安全合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源 1366例血塞通注射液ADR/ADE病例报告均来自2011～2014年广西省药品不良反应监测中心数据库，剔除描述不清者。

1.2 方法 本研究为回顾性研究，对数据库中所有患者的ADR所涉及的患者年龄、性别、原患疾病、临床表现、药品用量、药品种类及剂型、不良反应史及合并病史情况进行综合分析。

2 结果

2.1 一般情况 1366例报告均为首次报告病例，新的不良反应385例，其中严重反应41例，占3.00%，一般反应1325例，占97.00%；严重不良反应中危及生命的不良反应31例，占75.61%，导致住院或住院时间延长者10例，占24.39%。

2.2 性别与年龄分布 1366例ADR/ADE 报告中，男性652例（47.73%），女性714例（52.27%），男女比例为0.91:1。其中，50岁以上的患者923例，占67.57%，年龄最大的99岁，最小的3个月（见附表1）。

2.3 用药剂量 1366例报告中，均为静脉滴注，超出说明书用药剂量共187例，占13.69%（见附表2）。

2.4 原发疾病分布情况 1366例报告中，原患疾病以循环系统疾病最多，共780例，占总数的45.27%，主要包括脑梗塞、高血压病、脑供血不足、冠心病等疾病；肌肉、骨骼及结缔组织疾病位列第二，共433例，占25.13%，其次为神经系统（8.71%）（见附表3）。

2.5 ADR累及器官/系统及主要临床表现 1366例报告的不良反应累及多个系统、器官，主要以皮肤及其附件损害为主，共958例，占44.62%，其次为全身损害（22.82%）、心血管系统损害（10.20%）（见附表4）。

2.6 药品种类及剂型 1366例不良反应报告中，注射用血塞通（76.72%）较血塞通注射液（23.28）不良反应率高；粉针剂（65.45%）较注射剂（34.55）不良反应率高（见附表5）。

2.7 不良反应病史 1366例不良反应报告中，既往有不良反应病史者30例，占2.20%，既往存在家族不良反应史者1例，占0.07%（见附表6）。

2.8 合并病史情况 1366例报告中合并有意义情况的病例132例，占9.66%，其中以合并吸烟者最高，占34.85%，其次为合并饮酒（19.70%）（见附表7）。

3 讨论

3.1 血塞通注射液安全性及风险特点分析

3.1.1 不良反应的基本特点 研究发现1366例报告中，严重反应41例，占3.00%，严重不良反应中危及生命的不良反应31例，占75.61%，比例较高，一旦发生严重不良反应，几乎均直接危及生命，危害极大，需警惕严重不良反应发生。

不良反应的性别差异不明显，可能需进一步大规模研究。1366例中，50岁以上的923例，占67.57%，为不良反应的主要人群，由于中老年人群心脑血管发病率较高，因而使用血塞通注射液的频率较大[1]，同时老年人由于各器官/系统功能及代偿能力的衰退，药物在体内的代谢也会发生相应变化，耐受性更差，敏感性更高，因而发病率也随之上升，药物不良反应发生率增高[2]。因此，临床用药时需加强此类人群的监测，防止严重不良反应发生。

附表1 性别与年龄分布

附表2 用药剂量

附表3 原发疾病分布情况

附表4 不良反应累及器官/系统及其临床表现

3.1.2 不良反应与药品种类、剂型及剂量 ADR发生率与剂型有一定的关系，本研究发现，注射用血塞通较血塞通注射液不良反应率高，粉针剂较注射剂不良反应率高，提示临床上在使用注射用血塞通及粉针剂型时尤其要注意不良反应的发生。

中药致ADR/ADE 的病例有60%以上由超剂量用药引起[3]。本研究中超剂量使用者共187例，占13.69%。药物在体内的的吸收、分布、代谢、排泄在不同年龄、性别、疾病状态下，差别显著，对于耐受力差的中老年人，用药更需谨慎。因此个体化、规范、科学、按照规定剂量给药，可以提高临床用药安全性。

3.1.3 不良反应与临床表现 本研究发现，血塞通注射液不良反应主要以皮肤及其附件损害为主，共958例，占44.62%，以皮疹、皮肤瘙痒为其主要表现，其次为全身反应，主要表现为寒战、发热及过敏样反应，心血管系统反应，以胸闷、心悸为主，与孙长江等[4]的研究结果一致。血塞通注射液不良反应表现多样，与中药注射液成分的复杂性相关，多种成分可作为抗原，引起机体发生过敏反应。提示我们一方面需继续改进工艺，另一方面在输注过程需做好抗休克、抗过敏准备，及时发现不良反应，将损害降到最低。

附表5 药品种类及剂型

附表6 不良反应病史

附表7 合并病史情况

3.1.4 不良反应与既往病史及合并疾病 1366例不良反应报告中，既往有不良反应病史者30例，既往存在家族不良反应史者1例，可见既往存在过敏史者较存在家族不良反应史者不良反应率高。132例合并有意义情况的病例中，吸烟者占34.85%，饮酒者19.70%，吸烟、饮酒可能是不良反应产生的潜在危险因素，对此类患者需加强监控，劝其戒烟戒酒，防止不良反应发生。

3.2 引起不良反应的原因探讨

3.2.1 药物因素 ①药材质量 中药三七来源丰富，品种不同则质量各异，其质量易受到多种因素的影响，造成不同批次之间药物质量的差异，进而影响到中药注射剂的内在质量及其临床疗效[5]。此外，中药注射剂的原料具有多样性，性质复杂而活泼，大大提高了药物不良反应的可能性[6]。掺杂的各种肽类、多糖、蛋白等多种分子物质，易与其他组分发生反应，形成新的抗原，导致机体发生过敏反应。②制剂技术 中药注射剂制剂稳定性易受物理、化学因素及生产工艺等多种因素影响。其含有的多种有效和无效成分，性质复杂，在生产和贮存过程中容易发生变色、析出微粒或沉淀等反应，影响制剂质量。另外，辅料的加入，质量控制的难度加大。

中药注射剂含有多种单体成分，研究起步早，但科研水平低下，缺乏有力基础研究数据作为支撑，质量标准低。而现有的质量控制标准以一个或几个有效成分为控制标准，但中药注射液含多种成分，准确、全面地对中药注射剂的质量进行评价仍有较长一条艰辛的路需要走。

3.2.2 患者因素 患者的多种特质，如年龄、性别、种族及病理生理状态等，均可影响药物在体内的变化，个体差异造成了药物反应的差异及体内的处置过程的差别。屈健报道[7]，过敏反应通常与药品质量、剂量无关，与过敏体质相关，这与本研究一致。另外，小儿及老年患者的药效阈值变窄，对药物敏感性和耐受性降低，药物在体内蓄积而引起不良反应[8]。

3.2.3 临床因素 ①辨证不准 辨证论治是中医治病的精髓，强调对证用药。使用中药注射剂最多的西医，缺乏中医理论的支撑，忽视辨证用药，只认病而不而识证，甚至完全脱离中医理论，生搬硬套，滥用中药注射液，这种严重违背中医辨证用药的做法大大增加了不良反应发生的概率[9]。②使用不规范 不按照规范使用中药注射剂可引发系列安全性问题，如超剂量使用、超范围使用、配伍不当等。含有多种成分的中药注射剂，在与其他药物配伍过程中，易发生不良反应，而此方面的研究资料较少，需加强此方面的研究。③研究不规范 临床前研究中，缺乏科学、合理、系统的实验及其评价体系。临床研究中，对药物的药效尤其不良反应未进行系统、认真观察和研究，结果不符合药物的实际使用情况，安全性存在隐患。

3.3 风险控制对策 为科学控制药品风险，保证用药安全，临床使用血塞通注射液需注意以下几个方面：①严格遵循中医辨证论治原则，中医辨证正确后方可使用；②使用前详细询问患者的病史及过敏史情况；③用药前应向护士、患者及其家属介绍药物知识，了解血塞通注射液常见的不良反应表现及在使用过程中需注意的相关事项，及时识别、及时报告、及时处理；④减少不必要的联合用药，确需联合时需加强监测；⑤严格按照药品说明书的用法、用量使用，老年患者、肝肾功能不全患者，从小剂量开始逐步加量，滴速缓慢，现配现用；⑥临床医生、护士及药师在患者用药期间应密切监测，尤其是用药前30min内；⑦中老年患者在使用血塞通注射液时需加强监测，以便及时发现不良反应；⑧加强血塞通注射液临床药理、毒理研究，提高原材料、制剂工艺及管理的质量标准，保证产品的质量；⑨加强上市后再评价研究，及时发现严重及新的不良反应，提高安全性。