通阳祛瘀中药辅助化疗方案治疗Her—2阳性乳腺癌的临床效果

何娜娜+王巧琳+陈音

[摘要] 目的 探討通阳祛瘀中药联合化疗方案治疗人类表皮生长因子受体2（Her-2）阳性乳腺癌患者的临床效果。 方法 选取2013年5月～2016年5月新疆维吾尔自治区中医医院收治的150例Her-2阳性乳腺癌患者，按随机数字表法分为对照组（75例）和观察组（75例）。分别给予曲妥珠单抗为主的化疗方案和通阳祛瘀中药联合化疗方案治疗，两组患者治疗时间均为18周。比较两组患者治疗前后中医证候积分、乳腺癌患者生命质量测定量表（FACT-B）评分、血液流变学指标水平、血清心肌肌钙蛋白（cTnI）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-a（TNF-α）及毒副作用差异。 结果 观察组患者客观缓解率和临床受益率均显著高于对照组（P < 0.05）。观察组患者治疗后中医证候积分显著低于对照组（P < 0.05）。观察组患者治疗后生理状况、社会家庭情况、情感情况、功能状况、附加关注等FACT-B指标评分低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、cTnI、H-FABP、IL-6及TNF-α水平均显著低于对照组（P < 0.05）。观察组患者胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、肝功能损伤、心脏毒性等毒副作用发生率较对照组显著降低（P < 0.05）。 结论 通阳祛瘀中药联合化疗方案治疗Her-2阳性乳腺癌可有效控制疾病进展，有较好的临床治疗效果，提高患者生活质量。

[关键词] 中医药；化疗；Her-2阳性；乳腺癌

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（a）-0089-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Tongyang Quyu Decoction with combination chemotherapy scheme in the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 （Her-2） positive breast cancer. Methods 150 cases with Her-2 positive breast cancer received in Traditional Chinese Medicine Hospital from May 2013 to May 2016 were divided into control group （75 cases） and observation group （75 cases） by random number table. The control group was treated with trastuzumab based chemotherapy， while the observation group was treated with Tongyang Quyu Decoction assisted with combination chemotherapy scheme. The two groups were treated for 18 weeks. The TCM Syndrome scores of breast cancer patients， quality of life scale （FACT-B） score， blood rheology， serum level of cardiac troponin （cTnI）， heart fatty acid binding protein （H-FABP）， interleukin -6 （IL-6） and tumor necrosis factor -a （TNF- alpha） and poison side effect difference in patients were compareds. Results The objective response rate and clinical benefit rate in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）. The TCM Syndrome scores in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. The physiological status， family status， emotional status， social function， additional attention index FACT-B score in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Whole blood viscosity， whole blood viscosity， whole blood low shear viscosity， plasma viscosity， cTnI， H-FABP， IL-6 and TNF- levels of the observation group after treatment were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. The incidence rate of observation group was lower than that of the control group （P < 0.05）. Conclusion The treatment of Her-2 positive breast cancer with Tongyang Quyu Decoction with combination chemotherapy scheme can effectively control the progress of disease， have better clinical treatment effect and improve the quality of life of patients.endprint

[Key words] Traditional Chinese medicine； Chemotherapy； Her-2 positive； Breast cancer

乳腺癌患者占女性罹患恶性肿瘤人数的8%～13%，我国乳腺癌发病率和发病人数均逐年增高[1]，这可能是由于环境污染加重，饮食习惯改变及工作生活压力增加的影响，其中乳腺癌患者人类表皮生长因子受体2（Her-2）表达阳性比例为22%～35%，而这一遗传学表征是患者预后不良的公认指标[2]。目前对于Her-2阳性乳腺癌患者，国内外一线治疗方案均为曲妥珠单抗联合常规化疗药物，并在延缓病情进展和提高生存率方面取得良好效果，但其引发的心脏毒性等严重毒副作用可导致部分患者中断治疗[3]。近年来中医药用于乳腺癌辅助治疗的临床效果逐渐获得认可[4]。本次研究选取新疆维吾尔自治区中医医院（以下简称“我院”）2013年5月～2016年5月收治乳腺癌患者110例，分别给予曲妥珠单抗为主的化疗方案和在此基础上联用通阳祛瘀中药治疗的方案，探讨中西医结合治疗乳腺癌效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院收治Her-2阳性乳腺癌患者共150例，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各75例。对照组中，年龄为40～71岁，平均（57.93±6.25）岁；肿瘤直径为1～6 cm，平均（3.84±1.03）cm；根据临床分期划分，Ⅰ期24例，Ⅱ期30例，Ⅲ期21例；根据病理分型划分，浸润性导管癌49例，浸润性小叶癌26例。观察组中，年龄为39～73岁，平均（58.06±6.31）岁；肿瘤直径为1～7 cm，平均（3.94±1.08）cm；根据临床分期划分，Ⅰ期23例，Ⅱ期33例，Ⅲ期19例；根据病理分型划分，浸润性导管癌46例，浸润性小叶癌29例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准 ①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）》乳腺癌诊断标准[5]；②免疫组织化学染色或FISH证实Her-2阳性；③临床分期为I-III期；④符合《中药新药临床研究指导原则》乳岩肝郁气滞证[6]；⑤首次化疗；⑥年龄为18～75岁；⑦患者及家属知情同意。

1.1.2 排除标准 ①入组前4周应用研究相关药物；②既往接受放化疗；③双侧乳腺癌；④其他系统恶性肿瘤；⑤精神系统疾病；⑥血液系统疾病；⑦合并影响心肌功能疾病；⑧肝肾功能障碍；⑨妊娠哺乳期女性；⑩临床资料不全。

1.2 治疗方法

对照组患者采用联合化疗方案治疗，包括：①多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：150101，规格2.0 mL∶80 mg）静脉滴注，75 mg/m2，每3周给药1次；②曲妥珠单抗（瑞士Roche Pharma Ltd，生產批号75100221，规格150 mg）静脉注射，首剂量为8 mg/（kg·次），2周后给予维持剂量为6 mg/kg，每3周给药1次。观察组在对照组基础上加用通阳祛瘀中药辅助治疗，方剂组分包括：人参30 g、黄芪30 g、茯苓20 g、熟地黄20 g、葛根15 g、川芎15 g、当归15 g、三棱10 g、莪术10 g、肉桂10 g、干姜10 g、甘草6 g，每剂加水400 mL煎至200 mL，早晚顿服；两组患者治疗时间均为18周。

1.3观察指标

①临床症状严重程度评价依据中医证候积分[7]，评价指标包括气短、乏力、神疲、刺痛且痛有定处、脉络瘀血及皮下瘀斑。②对患者进行乳腺癌患者生命质量测定量表（FACT-B）评分[8]，评价指标包括生理状况、社会家庭情况、情感情况、功能状况及附加关注。③血液流变学指标包括全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度及血浆黏度，检测仪器采用北京赛科希德公司生产SA-5600型自动血流变分析仪。④采用全自动生化分析仪检测血清心肌肌钙蛋白（cTnI）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP），白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-a（TNF-α）（瑞士罗氏有限公司，Cobas Intergra 800型）。⑤记录患者治疗期间药胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、肝功能损伤及心脏毒性发生例数，计算百分比；药物毒副作用评价依据WHO抗癌药物毒性分度标准进行。

1.4 疗效判定标准

根据WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1版）进行判定：①完全缓解（CR），肿瘤病灶消失并维持4周以上；②部分缓解（PR）：肿瘤病灶缩小≥50%但未达CR，并维持4周以上；③稳定（SD）：肿瘤病灶缩小<50%或增大未达25%；④进展（PD）：肿瘤病灶增大>25%或出现新病灶；客观缓解例数=CR例数+PR例数；临床受益例数=CR例数+PR例数+SD例数。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组患者客观缓解率和临床受益率显著高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较

治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组中医证候积分均显著降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后FACT-B量表评分比较

治疗前，两组FACT-B量表各项评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组FACT-B量表各项评分均显著降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表3。endprint

2.4 两组治疗前后血液流变学指标水平比较

治疗前，两组全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度和血浆黏度水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组各项指标水平低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗后各项指标水平较治疗前显著降低（P < 0.05），对照组治疗前后各指标水平差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.5 两组治疗前后cTnI和H-FABP水平比较

治疗前，两组cTnI和H-FABP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组cTnI和H-FABP水平低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗后cTnI和H-FABP水平较治疗前显著降低（P < 0.05），对照组治疗前后cTnI和H-FABP水平差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

2.6 两组治疗前后炎性细胞因子水平比较

治疗前，两组IL-6和TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组IL-6和TNF-α水平低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗后IL-6和TNF-α水平较治疗前显著降低（P < 0.05），对照组治疗前后IL-6和TNF-α水平差异无统计学意义（P > 0.05）。见表6。

2.7 两组毒副作用发生率比较

观察组患者胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、肝功能损伤、心脏毒性等毒副作用发生率较对照组显著降低（P < 0.05）。见表7。

3 讨论

目前以曲妥珠单抗为代表抗Her-2靶向药物对Her-2阳性乳腺癌患者临床效果较好。曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，其抗肿瘤机制为靶向结合Her2胞外Ⅳ区，干扰胞内细胞生长信号通路转导、抑制血管生成，促进胞内Her-2降解及加强抗体依赖细胞介导细胞毒效应[9-10]；然而大量临床报道显示，使用该药治疗易出现明显心脏毒副作用[11]。如何有效减轻化疗药物对乳腺癌患者毒副作用已成为医学界关注的热点。

cTnI与H-FABP是心脏毒性敏感性心肌酶谱评价指标，化疗药物引起心肌细胞损伤后可导致血液cTnI水平增加，同时损伤心肌细胞还可进一步释放H-FABP，且心肌损伤程度加重释放量明显增加[12-14]。而心肌出现缺血缺氧性损伤时可发挥多途径氧化应激反应激活效应，进而诱发炎性细胞因子大量入血；其中IL-6能够上调中性粒细胞蛋白酶分泌水平，加重血管内皮细胞损伤和提高血管通透性，最终导致机体循环血量减少[15-16]。同时IL-6与TNF-α还具有协同刺激微循环细胞因子异常表达和凝血系统异常活化作用，可加快微循环血栓形成和加重心肌缺血缺氧性损伤[17]。

中医将乳腺癌归于“乳岩”“翻花奶”及“乳石痈”范畴，认为乳岩肝郁气滞证患者气血俱虚，气滞瘀血，痰浊及热毒阻于乳络；本次研究所用通阳祛瘀中药组分中，以人参、黄芪为君药，大补元气，益气固表；以茯苓、熟地黄、葛根为臣药，渗湿健脾，滋阴填髓、升阳生津；以川芎、当归、三棱为佐药，祛瘀通络，养血行血，逐瘀行气；以肉桂、干姜、甘草为使药，温阳散寒，回阳通脉，调和诸药。现代药理学研究证实，人参皂苷和黄酮成分可有效抑制异常氧化应激反应，增强机体免疫力[18]；茯苓成分能够增加模型大鼠左室射血分数、降低ST -T异常改变，避免心律失常发生[19]；而葛根异黄酮则可通过增加免疫因子表达水平，促进机体对肿瘤细胞的杀伤作用[20-21]。因此通阳祛瘀中药组分可对乳腺癌细胞的增殖产生一定的抑制作用。

本研究结果中，观察组患者客观缓解率和临床受益率均显著高于对照组（P < 0.05）；观察组患者治疗后中医证候积分、FACT-B量表评分及毒副作用发生率均显著低于对照组（P < 0.05），提示中西医结合治疗Her-2阳性乳腺癌在延缓肿瘤进展、降低毒副作用发生风险及提高生活质量方面优势明显。而觀察组治疗后血液流变学指标水平、cTnI、H-FABP、IL-6及TNF-α水平均显著低于对照组（P < 0.05），则证实中药方剂辅助化疗用于Her-2阳性乳腺癌患者治疗有助于改善血液流变学指标，降低炎性细胞因子水平及保护心脏功能。

综上所述，通阳祛瘀中药联合化疗方案治疗Her-2阳性乳腺癌可有效控制疾病进展，有较好的临床治疗效果，提高患者生活质量。

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（收稿日期：2017-05-23 本文编辑：李岳泽）endprint