微生物发酵产D-阿拉伯糖醇的研究进展

黄 魏，王晓丹，李豆南，雷安亮，吴长贵，邱树毅*

（1.贵州大学 酿酒与食品工程学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州省发酵工程与生物制药重点实验室，贵州 贵阳 550025；3.贵州珍酒酿酒有限责任公司，贵州 遵义 563003）

微生物发酵产D-阿拉伯糖醇的研究进展

黄 魏1，2，王晓丹1，2，李豆南1，2，雷安亮1，3，吴长贵1，3，邱树毅1，2*

（1.贵州大学 酿酒与食品工程学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州省发酵工程与生物制药重点实验室，贵州 贵阳 550025；3.贵州珍酒酿酒有限责任公司，贵州 遵义 563003）

D-阿拉伯糖醇作为一种功能性五碳糖醇广泛应用于各个行业，文章对D-阿拉伯糖醇的微生物发酵法生产进行了综述。对包括D-阿拉伯糖醇发酵菌株筛选、发酵工艺优化、微生物发酵底物利用及D-阿拉伯糖醇的分离纯化等进行分析和深入探讨，同时对今后低成本、绿色化生产D-阿拉伯糖醇的发展趋势进行了展望。

D-阿拉伯糖醇；菌株筛选；研究进展

D-阿拉伯糖醇又称为D-树胶糖醇，其天然形式首次被FREREJACQUEM等[1]发现存在于蘑菇中，随后LINDBERG B等[2]在地衣中也发现其存在，迄今为止，在自然界中以天然状态存在的D-阿拉伯糖醇仅在这两类物种中发现。D-阿拉伯糖醇与戊糖醇系列中的D-木糖醇、D-核糖醇互为同分异构体，标准状态下为白色棱柱形结晶，味甜，易溶于水，12℃时以1∶48的比例溶于体积分数90%的乙醇溶液，不溶于乙醚，熔点103℃，旋光度130°。

在食品行业中，阿拉伯糖醇不仅作为高档甜味剂，还可作为调制糖浆基质来改善酒精饮料品质并应用于相应食品加工生产过程中；在医药领域，D-阿拉伯糖醇可作为阿糖腺苷、阿糖胞苷和α-葡萄糖苷酶抑制剂等药物的中间体，同时还可作为运输介质以通过血脑屏障；而在化工方面，D-阿拉伯糖醇是颗粒性固体或亲水涂层的促溶剂，可增强铝电容器在高温下的可靠性并提高电解质溶液的黏度，此外，还可作为合成高分子发泡材料的激活剂及显影材料稳定剂；在生物方面，还能促进植物生长[3]。

自然界中存在的D-阿拉伯糖醇含量很少，直接提取所需原料的费用昂贵，不经济且困难。用化学法也可得到D-阿拉伯糖醇，即通过D-阿拉伯糖、D-来苏糖酸催化加氢得到D-阿拉伯糖醇[4]，但化学合成法涉及的反应需要昂贵催化剂并在持续高温下进行，生产周期长且污染严重，在一定程度上限制了生产规模的扩大。因此，国内外许多学者开始尝试以生物转化的方式来完成D-阿拉伯糖醇的生产并进行了大量研究。生物法具有绿色、环保的优势，以活的微生物为细胞工厂，多种酶促反应生产D-阿拉伯糖醇，整个过程无需使用纯糖底物和化学催化剂，具有大规模化生产的运用潜力，在下游工程中该方法所得的产物更容易被分离除去，可有效提高D-阿拉伯糖醇的得率及纯度。在此基础上研究的热点已转向优产、高产D-阿拉伯糖醇菌株的发掘与生产工艺条件的优化，通过代谢途径调整以及工业化生产模型的建立来进一步提高其生产效率，本文针对近年来阿拉伯糖醇这些研究热点进行相应的总结，对D-阿拉伯糖醇今后研究发展方向进行展望。

1 不同发酵底物产D-阿拉伯糖醇代谢机理研究

1.1 葡萄糖代谢途径

葡萄糖产D-阿拉伯糖醇有两条途径：第一步，该六碳糖被6-磷酸葡萄糖激酶磷酸化生成6-磷酸葡萄糖，经转运进入磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP），然后转化成D-核酮糖-5-磷酸，D-核酮糖-5-磷酸经核酮糖激酶催化脱去磷酸基生成D-核酮糖，再由D-阿拉伯糖醇脱氢酶降解D-核酮糖生成D-阿拉伯糖醇，此为D-核酮糖生成途径。或者6-磷酸葡萄糖生成D-核酮糖-5-磷酸，D-核酮糖-5-磷酸经异构酶催化形成5-磷酸-D-木酮糖，再经D-阿拉伯糖醇脱氢酶降解D-木酮糖生成D-阿拉伯糖醇，此为D-木酮糖生成途径[5]。

1.2 甘油代谢途径

进入酵母细胞后，甘油的代谢分为磷酸化途径和氧化途径。对于磷酸化途径，甘油通过简单的扩散或主动运输吸收进入细胞后，经甘油激酶磷酸化形成3-磷酸甘油，再由甘油-3-磷酸脱氢酶氧化生成磷酸二羟丙酮（dihydroxyacetone phosphate，DHAP），此为磷酸化途径。在氧化途径中，甘油经过甘油脱氢酶生成二羟基丙酮，然后再由二羟基丙酮激酶转化成磷酸二羟丙酮。上一途径生成的磷酸二羟丙酮被转化成3-磷酸甘油醛，再经糖异生途径生成6-磷酸葡萄糖进入磷酸戊糖途径，遵循6-磷酸葡萄糖类似的途径[6]。

2 生产D-阿拉伯糖醇菌株的研究

2.1 天然耐渗酵母

研究发现，能产D-阿拉伯糖醇的天然菌株大多属于耐渗酵母和耐高渗酵母。早在1956年，SPENCER J F等[7]对蜂巢和花粉中分离得到的耐渗酵母进行培养，发现大部分菌能产如甘油、D-阿拉伯糖醇、甘露糖醇和赤藓糖醇等多元醇，其产量受氮源及通氧速率的影响，为日后阿拉伯糖醇工业化生产菌株的发掘提供了重要指导。此后，诸如德巴利酵母属[8]、梅奇酵母属[9-10]、毕赤酵母属[5，11]、汉逊酵母属[12]、假丝酵母属[13-15]、接合酵母属[16-19]、克鲁维酵母属[20-25]、柯达酵母属[26-27]等具有耐渗或耐高渗特性的酵母菌陆续被证实可用于D-阿拉伯糖醇的生产，表1给出了具有典型性的耐渗酵母产D-阿拉伯糖醇的总结。最新报道的种属为白小燕等[28]于2017年报道的娄德酵母，相信今后仍然会不断地有产D-阿拉伯糖醇的天然耐渗酵母的研究报道。

表1 产D-阿拉伯糖醇的耐渗酵母属Table 1D-arabitol producing osmophilicSaccharomyces

2.2 其他天然种属及产D-阿拉伯糖醇的工程菌株

能产D-阿拉伯糖醇的菌株大部分是天然耐渗酵母，但也有极少部分其他的天然种属以及工程改造菌株也被报道能产生此多元醇，如RUIJTER G J等[29]研究米曲霉菌固态发酵时发现其菌丝体上含有包含D-阿拉伯糖醇脱氢酶在内的与对应多元醇累积相关性较高的高活性脱氢酶，由此证明该菌属也具有生产D-阿拉伯糖醇的潜力。POVELAINEN M等[30]报道的一株代谢工程菌枯草芽孢杆菌ATCC31094，该菌能利用葡萄糖产生38%D-阿拉伯糖醇。另外，贺鹃等[31]将重组质粒pVgb-EX2转化到产D-阿拉伯糖醇的酵母Saccharomycessp.X-62中并得到表达，使产量提高了27.3%。钱卫东等[32]采用基因工程技术，通过构建多形汉逊酵母酸性磷酸酯酶基因突变菌株，该菌株底物转化率达51.2%。宁肖肖[12]运用低能离子束技术构建高产重组菌株，结合高通量筛选方法筛选出了一株产量为113.76 g/L的高产工程菌株，被命名为多形汉逊酵母（Hansenula polymorpha）DLg4-14。

3 发酵工艺的优化

许多研究者对培养基组成及发酵条件进行了优化，KORDOWSKA-WIATER M等[33]在他们的研究基础上对优化的发酵参数进行了总结，即培养温度为28～45℃，摇瓶和发酵罐中的转速分别为125～250r/min和350～1000r/min；20～600 g/L葡萄糖，150～250 g/L甘油，乳糖浓度278～550 mmol/L；pH在3.6～7.0（主要为5.5～6.0），还有一些关于接种量的报道，一般2%～8%（一般为5%）为宜。这些研究旨在提高产物的浓度以及底物的转化率，为以后的研究提供了可取经验。

3.1 发酵培养基的优化

多年来，优良发酵培养基的选择一直是工业化生产D-阿拉伯糖醇的重点环节，从发酵底物来看，绝大部分都是利用葡萄糖作为底物进行发酵，但近几年有学者开始探究工业生产干酪乳清的废料—乳糖作为底物发酵的可行性。另外，甘油作为生物柴油产业的副产物也成为了生产D-阿拉伯糖醇的热门底物。从趋势上看，发酵底物总体上正朝着低成本，绿色化的方向迈进。利用其他底物生产D-阿拉伯糖醇的研究见表2。

另一方面，针对其他发酵培养基成分的优化研究也广泛地开展：孙文涛[35]采用响应面法对突变株D-阿拉伯糖醇发酵培养基进行优化，成功将季也蒙毕赤酵母突变株UD-3产量提高了44.3%。ZHU H Y等[27]针对Kodamaea ohmeri NH-9应用响应面中的中心组合设计（central composite design，CCD）对培养基组分进行了优化，得到优化的培养基组成为：D-葡萄糖200g/L，酵母膏4.24g/L，（NH4）2SO42.42g/L，CaCO315g/L，通过37℃、220r/min条件下发酵72h，获得了（81.2±0.67）g/LD-阿拉伯糖醇。针对培养基组成的优化还包含某些特殊添加物，这些添加物或多或少能提高D-阿拉伯糖醇的产量，比如促进戊糖磷酸途径（hexosemonophophate pathway，HMP）活性的特殊添加物[35]以及提高细胞渗透性的表面活性剂[36]。

3.2 发酵条件的优化

从研究手段来看，大部分研究者采用单因素和正交试验进行优化，也有部分研究者运用响应面法进行优化试验。从发酵方式看，采用阶段性控温、分批补料发酵等均有研究。但通过建立发酵模型，确定出准确的发酵参数，才能更为有效地契合今后该糖醇发展研究的趋势。

唐晓芳等[37]采用正交试验对Hansenula anomala转化葡萄糖生产D-阿拉伯糖醇的反应条件进行研究后发现高供氧和高初始葡萄糖浓度有利于D-阿拉伯糖醇的积累，最终产量为245.97 g/L，转化率为0.49 g/g葡萄糖。QI X等[18]在优化培养基的基础上利用响应面法对鲁氏酵母Z.rouxii JM-C46发酵产D-阿拉伯糖醇的发酵参数进行了优化，得出的优化参数如下：温度30℃，pH 5.0，转速220 r/min，接种量5%。在此优化条件下，培养96h得到的D-阿拉伯糖醇为77.05 g/L。张丽丽等[38]在对菌株Debaryomyces hansenii进行15 L发酵罐扩培时采用了分批补料发酵的方式，得到产量为125 g/L的D-阿拉伯糖醇。钱卫东等[39]采用调控发酵温度的策略，首先在30～38℃培养18～24 h，然后40～49℃培养18～24 h，最后28～38℃培养74～96 h，最终得到了114.92 g/L产物。宁肖肖[12]则利用正交试验确定了多形汉逊酵母DLg4-13最佳发酵条件后采用变温策略，得到的D-阿拉伯糖醇产量为123.92 g/L，比恒温发酵提高了3.73%。

4 D-阿拉伯糖醇的分离纯化

从发酵液中获得D-阿拉伯糖醇必须经过纯化，因为在溶液中只有其纯度超过65%时才会结晶[33]。HIROSHI O[40]发表了一种分离提取D-阿拉伯糖醇方法的专利：将发酵液中的菌体经过滤移除，所得滤液进行减压浓缩，冷冻干燥以除去水分，然后用体积分数99%乙醇进行萃取，有机相继续减压浓缩，重结晶后得到产物。ALLOMAN A等[41]对利用甘油作为底物发酵生产阿拉伯糖醇的纯化工艺进行了优化，提出了一种新式的阿拉伯糖醇结晶纯化方法，即先用活性炭于30℃（pH=6）下完成杂质的初步分离，而后用丙酮选择性地去除掉发酵液中的残留甘油，最后于90℃采用体积分数为90%的丁醇溶液进行提纯其后通过补加低温丁醇溶液完成阿拉伯糖醇的重结晶，该方法的结晶率为66%，提取纯度高达95%。针对D-阿拉伯糖醇的分离纯化鲜有报道，JIANG M等[42]建立了分离L-阿拉伯糖醇的方法，取得了较好的分离效果，也可以作为今后D-阿拉伯糖醇分离纯化工艺研究的重要借鉴，具体工艺为：发酵结束后离心移除菌体，上清液通过与活性炭于80℃振荡的方法脱色，并用离子交换树脂柱除去金属离子，然后验证电导率（＜20 μS/cm），接下来通过浓缩调整L-阿拉伯糖醇的含量至70%，随后从70℃至4℃缓慢冷却，然后将悬浮在溶液中沉淀出的白色粉末状的结晶离心分离，用体积分数为95%的乙醇溶液洗涤并干燥，得到约98%纯度的L-阿拉伯糖醇。

5 总结

本文总结了目前已报道的产D-阿拉伯糖醇的天然菌株，在这些菌株中，目前报道产量最高的为Hansenula anomala，而梅奇酵母属产量也十分可观，在今后是否应该以这些高产糖醇的优良菌株为模式菌株，从基因工程的角度进行改良、驯化，以期得到能够满足大规模工业化生产的工程菌，成为今后D-阿拉伯糖醇研究的新方向，值得研究者们考虑。

在菌株的基础上，进一步对高产D-阿拉伯糖醇的发酵工艺进行了综述，发现培养基组成及含量随菌株的要求而不同呈现多样性的特征，其中，葡萄糖、木糖、木酮糖等均可作为发酵底物，但大部分研究显示，葡萄糖更适于作为底物使用。再者，随着低成本、绿色化要求的提出，近几年针对廉价底物如乳糖及甘油的研究逐渐增多，这可能是今后培养基优化的新趋势。底物代谢途径的探究同样是当今生物发酵行业的核心，对提高D-阿拉伯糖醇的产量有着重要的指导作用，目前，葡萄糖和甘油产D-阿拉伯糖醇的代谢途径已经明了，但针对新型发酵底物乳糖代谢产该糖醇的代谢途径仍不明确，今后需完善这方面理论知识。在发酵条件优化方面，大部分研究者采用单因素、正交及响应面法对发酵条件进行研究，但有研究者，如文中所述TOYODA T等[23-24]利用数学建模的方法，成功建立了数学模型，并取得了良好的效果，此类方法为今后系统、精确地研究液态发酵生产D-阿拉伯糖醇的体系提供了很好的借鉴。

除上述发酵工艺以外，发酵液中D-阿拉伯糖醇的分离纯化一直是该领域的一个研究重点和难点，因此，今后可以将D-阿拉伯糖醇的分离纯化作为研究的新起点。D-阿拉伯糖醇分离纯化困难的原因是发酵产物组成复杂以及使用的培养基颜色较深等，研究可着重从这两方面入手。虽然目前实验室阶段提取纯度可达95%，但是在大批量生产的环境下是否仍能达到如此高的纯度仍需进一步证实。无论如何，D-阿拉伯糖醇的工业化生产将一直是摆在研究者面前的重要课题，而进一步完善该物质的生产工艺，提高生产效率，都将建立在上述研究的基础之上，相信在不远的未来，随着研究的深入，大规模高效生产D-阿拉伯糖醇将成为可能。

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Research progress of D-arabitol production by microbial fermentation

HUANG Wei1,2,WANG Xiaodan1,2,LI Dounan1,2,LEI Anliang1,3,WU Changgui1,3,QIU Shuyi1,2*
(1.School of Liquor and Food Engineering,Guizhou University,Guiyang 550025,China;2.Key Laboratory of Fermentation Engineering and Biological Pharmaceutical,Guiyang 550025,China;3.Guizhou Jane Wine Co.,Ltd.,Zunyi 563003,China)

D-arabitol,as a kind of functional sugar alcohol,is widely used in various industries.The production of D-arabitol by microbial fermentation was summarized,and the isolation and screening of strains,the optimization of fermentation process,the utilization of fermentation substrate,as well as the separation and purification of D-arabitol were analyzed and discussed.At the same time,the development trend of low-cost and green production of D-arabitol was prospected.

D-arabitol;strain screening;research progress

TS261.1

0254-5071（2017）09-0006-05

10.11882/j.issn.0254-5071.2017.09.002

2017-06-23

贵州省科技支撑计划项目（黔科合支撑[2016]2340）；贵州省工业攻关项目（黔科合GZ字[2014]3012）；贵州省重大专项项目（黔科合重大专项字[2015]6012）

黄 魏（1991-），女，硕士研究生，研究方向为发酵工程。

*通讯作者：邱树毅（1963-），男，教授，博士，研究方向为应用生物技术。