胰高血糖素样肽-1的免疫调节作用及机制①

计小静 郝济伟 李光磊 张庆红 姚咏明

(解放军总医院第一附属医院创伤研究中心，北京 100048)

胰高血糖素样肽-1的免疫调节作用及机制①

计小静 郝济伟 李光磊 张庆红 姚咏明

(解放军总医院第一附属医院创伤研究中心，北京 100048)

肠促胰素是一种肠道分泌的降血糖激素，可作用于胰岛β细胞促进胰岛素分泌，降低血糖。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是首先在小肠黏膜L细胞发现的一种肠促胰素，在进食等血糖升高情况下其释放增加。由于GLP-1的血糖依赖性降血糖特性，糖尿病患者服用后不易发生低血糖事件，因此作为一种新型降血糖药物GLP-1类胰泌素在临床得到广泛应用[1]。天然GLP-1在体内极易被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-Ⅳ)广泛快速降解，临床上主要使用GLP-1受体(GLP-1 receptor，GLP-1R)激动剂Exendin-4和DPP-Ⅳ活性抑制剂Liraglutide。近几年研究发现，GLP-1除具有降血糖作用外，还有心血管保护、神经保护和免疫调节作用，其强大的免疫功能一方面有利于对糖尿病的治疗，另一方面可能引起一定的副作用。本文重点阐述GLP-1的免疫功能及其调节机制，为扩展肠促胰素类药物的临床应用范围，以及规避其免疫学风险方面提供了一定的参考。

1 GLP-1及其受体在免疫器官和细胞的分布

越来越多的研究发现GLP-1不只是肠道分泌的代谢调节激素，而且很可能参与更为广泛的神经免疫内分泌调节。首先在肠黏膜L细胞发现胰高血糖素原基因(Preproglucagon,PPG)可经过特异性翻译后产生GLP-1。相继发现在神经元、神经胶质细胞、免疫细胞、胰腺，都能组成性地或在营养素、内毒素和创伤刺激时产生GLP-1[2-4]，尤其是内毒素或炎性细胞因子可以IL-6依赖性地使动物血清GLP-1升高[5,6]。最近有报道，脓毒症患者GLP-1水平升高[6]，表明GLP-1不仅参与正常的生理过程，而且参与炎症性疾病的病理过程。

与其功能相对应的，GLP-1R在体内分布广泛，除了胰岛细胞外，在中枢神经系统(脑干、下丘脑、孤束核等)、胃、十二指肠、心脏、肺、肝[7]、肾、内皮细胞、肌细胞、脂肪组织均有表达[8]。此外在免疫器官，如中枢免疫器官(骨髓和胸腺)及外周免疫器官(淋巴结、脾脏、黏膜相关淋巴组织)中也存在GLP-1R基因表达[9]。免疫细胞，如单核-巨噬细胞[10]、自然杀伤T细胞(Natural killer T cell，NKT cell)[11]、T淋巴细胞[12]也发现了GLP-1R的表达。GLP-1和GLP-1R在体内的广泛分布为其发挥免疫调节功能提供了坚实基础。

2 GLP-1对免疫应答的影响

根据种系和个体免疫系统的进化、发育和免疫效应机制及作用特征，通常把免疫应答分为固有免疫应答和适应性免疫应答两种类型。固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，并启动和参与适应性免疫应答。固有免疫细胞包括单核-巨噬细胞、树突状细胞、NKT细胞、γδT淋巴细胞。适应性免疫是一种以机体获得性、抗原特异性、抗病原微生物感染为特点的高效防御机制，包括B淋巴细胞介导的体液免疫和T淋巴细胞介导的细胞免疫。大量研究发现GLP-1广泛参与以上两种免疫应答反应。

2.1固有免疫应答

2.1.1单核-巨噬细胞 巨噬细胞根据其发挥作用不同分为M1型和M2型：M1型分泌促炎因子TNF-α、IL-6，主要发挥促炎症作用；M2型以分泌IL-10为主，发挥抗炎作用。巨噬细胞转染了包含GLP-1基因的腺病毒使GLP-1过表达，可减少M1型特异性mRNA表达，而M2型特异性mRNA基本不变[13]；在体外GLP-1刺激下，人单核细胞来源的巨噬细胞系RAW264.7细胞，其表面CD163、CD204分子表达上调，免疫抑制因子IL-10分泌增加，信号转导和转录活化蛋白(Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信号通路被激活，表明GLP-1可通过STAT3通路使巨噬细胞向M2型分化[14]。Liraglutide和Sitagliptin作为一种GLP-1类似物，抑制DPP-IV活性，防止体内GLP-1迅速降解。研究发现，在体外，Liraglutide抑制人单核细胞系THP1细胞与TNF-α刺激的人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)之间的黏着[15]；Sitagliptin显著抑制人单核细胞迁移能力[由单核细胞趋化因子(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和RANTES诱导]和释放MMP-9功能[16]；GLP-1长效类似物Exendin-4可抑制小鼠巨噬细胞与内皮细胞的黏着[10]。转染重组腺病毒rAd-GLP-1的肥胖症模型小鼠，其脂肪组织中CD11b+巨噬细胞数量下降，腹膜巨噬细胞TNF-α、MCP-1分泌量减少[13]。综上所述，GLP-1使巨噬细胞向M2型分化，抑制单核-巨噬细胞的黏着、迁移和分泌功能，进而抑制固有免疫应答的强度，减少动脉粥样硬化的发生，改善心功能。

2.1.2自然杀伤细胞(Natural killer,NK) NK细胞识别MHCⅠ类样分子CD1d提呈的脂类抗原后，产生双向作用，既可分泌促炎细胞因子使免疫反应向Th1和Th17方向发展，又可分泌抑炎细胞因子使免疫向Th2方向发展。银屑病是一种血循环中恒定的自然杀伤T细胞(invariant natural killer-T，iNKT)减少的自身免疫性疾病。Ahern等[17]报道Liraglutide通过改变iNKT在体内的分布情况，即提高iNKT在循环中的水平、减少其在病变组织的聚集，从而改善银屑病患者皮肤病变面积及严重程度。体外iNKT细胞与转染CD1d分子的B淋巴细胞母细胞系C1R细胞共培养，在脂类抗原αGalCer刺激下激活NKT细胞后，GLP-1剂量依赖性的抑制IFN-γ和IL-4分泌，但并不影响细胞凋亡情况[11]。GLP-1通过抑制iNKT细胞分泌细胞因子，并使iNKT细胞在循环中重新分布等方式，调节免疫功能，减轻银屑病炎症病变范围及程度。

2.1.3胃肠道黏膜免疫系统 黏膜免疫系统，也称为黏膜相关淋巴组织，主要由呼吸道、消化道和泌尿生殖道的黏膜免疫系统组成。胃肠道黏膜中的大量淋巴细胞主要集中在以下三个区域：上皮细胞层、黏膜固有层和器官化的派式集合淋巴结(Peyer′s patchs，PPs)，在局部免疫中发挥重要作用。胃肠道黏膜上皮细胞之间的淋巴细胞(Intraepithelial lymphocyte，IEL)主要是T淋巴细胞，其表面TCR表现为对抗原识别的有限多样性，参与固有免疫应答。在纯化的小鼠IELs中，Exendin-4抑制促炎介质基因IL-2、IL-17α、Ifng、Tnfα的表达，而对Glp1r-/-小鼠无作用，表明其免疫作用主要经由GLP-1R介导[9]。为排除外周其他组织器官GLP-1R干扰，将野生型小鼠骨髓干细胞输注给Glp1r-/-小鼠形成的嵌合体小鼠重新恢复Glp1r基因表达，嵌合体小鼠IELs恢复了对Exendin-4的上述免疫反应性，进一步说明Exendin-4是通过IELs上的GLP-1R参与胃肠道黏膜免疫调节[9]。肠黏膜L细胞表达模式识别受体，其中Toll样受体(Toll Like Receptor，TLR)在识别肠道微生物及其产物中起显著作用。近年来提出肠道内分泌免疫轴，肠道内分泌细胞如L细胞识别肠腔内病原体及微生物后释放肠激素(GLP-1)，GLP-1和细胞因子继而作用于IELs和周围其他固有及适应性免疫细胞，诱导炎症反应，调节免疫应答[18]。

2.2适应性免疫应答 对GLP-1在适应性免疫应答的作用研究主要以2型糖尿病为模型。GLP-1除了能降低血糖、提高胰岛素敏感性，还可以调节自身反应性CD4+T细胞在胰岛及外周炎症组织趋化情况，改善糖尿病的病情进展及预后。大量研究认为GLP-1对免疫反应产生抑制作用，如抑制炎症因子的释放[19]、抑制T淋巴细胞增殖和迁移，促进免疫抑制性调节性T细胞的产生。GLP-1(1-37)是弱势GLP-1R激动剂，在体外可通过抑制PI3K活性减少基质细胞源性因子1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)诱导的CD4+T细胞迁移，抑制细胞间黏附分子3(Intercellular adhesion molecule 3，ICAM3)转位到CD4+T细胞，并抑制肌动蛋白和肌球蛋白轻链磷酸化[12]。GLP-1(9-36)是GLP-1(7-36)在DPP-IV作用下降解代谢的产物，也可抑制CD4+T细胞迁移，其基本作用机制与GLP-1(1-37)相同。不同的是，经小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)阻断GLP-1后，ICAM3的转位没有变化，与趋化因子SDF-1共孵育后的cAMP没有升高，提示GLP-1(9-36)抑制CD4+T细胞迁移的作用可能并不依赖于GLP-1R途径[20]。此外，GLP-1还影响T淋巴细胞的成熟。DPP4缺陷的F344大鼠在6月龄以前，随年龄增长，胸腺淋巴细胞移出数和胸腺内记忆性T细胞数均下降，纯真(naive)T细胞增加[21]，表明GLP-1对T细胞的成熟产生抑制作用。

GLP-1的免疫抑制作用还体现在能够促进Treg的产生。非肥胖型糖尿病(Non-obese diabetic，NOD)小鼠每日皮下注射Exendin-4，共30 d，免疫磁珠分离脾脏CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Regulatory T cell，Treg)，其Treg细胞比例增加，Treg介导效应T细胞的抑制活性增强，Treg细胞上清分泌IL-10水平升高[22]。Glp1r-/-小鼠与野生型小鼠相比，胸腺淋巴细胞增殖减少，淋巴结淋巴细胞增殖增加，淋巴结CD4+CD25+Foxp3+Treg水平显著下降，表明GLP-1R可选择性调节淋巴细胞增殖，并可能发挥维持外周Treg水平的作用[23]。完全弗氏佐剂是含结核分枝杆菌的细胞壁成分，NOD小鼠经完全弗氏佐剂治疗后，脾脏和胰腺Treg细胞表达增加、血清转化生长因子β1(Transforming growth factor β1，TGF-β1)含量升高，自身反应性T细胞的免疫反应受到抑制，因此被用来预防NOD小鼠糖尿病的发生；而给予Exendin-4则增强了完全弗氏佐剂的上述作用[24]。上述主要是GLP-1对T细胞成熟、增殖功能的研究，然而，关于GLP-1对T细胞的细胞因子分泌功能的研究，目前还比较少。

尽管如此，也有一些报道提示GLP-1可能有促炎作用。Exendin-4转基因小鼠出现广泛淋巴细胞浸润，肝肾CD4+T细胞、CD8+T细胞增多，胰腺和肝B220+细胞增多，说明Exendin-4促进组织免疫细胞浸润[25]。2型糖尿病大鼠侧脑室注射Exendin-4，下丘脑和后脑的IL-6和IL-1β升高，磷酸化的STAT3和细胞因子信号传导抑制蛋白(Suppressor of cytokine signaling，SOCS1)增加，说明Exendin-4可能激活下丘脑和后脑的STAT3/SOCS1通路，提高IL-6和IL-1β水平，促进炎症反应[26]。

Exendin-4(12 h/次，10 nmol/kg)处理后的小鼠，在4 h时检测到其空肠的炎症相关基因Il1b、Il6、Il22、Il2b、Tnfα、Ccl2、Cxcl1、Cxcl2、Reg3b表达增加，而24 h时上述指标恢复至正常水平[9]。因此，GLP-1的免疫调节作用取决于机体自身的免疫和炎症反应状态，这更为GLP-1的临床应用提供警醒。

3 GLP-1免疫调节的信号转导机制

临床以GLP-1为治疗基础的用药主要分为GLP-1R激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂两大类，两者作用机制不同。DPP-Ⅳ天然底物多种多样，作用广泛，其抑制剂的作用包括但不仅限于提高体内GLP-1含量，因此报道的使用DPP-IV抑制剂后产生的不依赖于GLP-1R的作用，主要是由DPP-IV抑制剂阻断了其他底物引起的[27]。本篇主要阐述GLP-1R受体依赖性通路的免疫信号转导机制(见图1)。

图1 GLP-1免疫调节功能通路Fig.1 Immunoregulatory effects and mechanisms of GLP-1Note:GLP-1 binds to GLP-1R,then activates GLP-1R-coupled Gαs,increasing cAMP up-regulates PKA levels,and phospho-CREB imports into the nucleus regulating transcription factor production;GLP-1 inhibit PI3K/AKT pathway,and MAPK signaling pathway which including JNK,ERK and p38/MAPK.PI3K/AKT and MAPK inhibit NF-κB activation,which could downregulated secretion of TNF-α,IL-1β,IL-6 and MCP-1,inhibited migration and adhesion of CD4+ T and macrophage;GLP-1 activates STAT3 that induced macrophages differentiation into M2 phenotype.(PKA.Protein kinase A；CREB.cAMP-response element binding protein；PI3K.Phosphatidylinositol 3-kinase；PKB.Protein kinase B；MAPK.Mitogen-activated protein kinase；STAT3.Signal transducer and activator of transcription 3).

3.1cAMP-PKA通路 以往研究表明GLP-1主要通过GLP-1R-AC-cAMP-PKA途径参加免疫调节。GLP-1R是一种G蛋白偶联受体，G蛋白被GLP-1激活后，催化细胞膜上腺苷酸环化酶(Adenylyl cyclase，AC)生成环磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate ，cAMP)，激活cAMP下游的蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)以及活化离子通道，细胞内Ca2+浓度增加可促进胰岛素颗粒的胞吐作用，GLP-1大多数功能是通过cAMP实现的[28]。Rac1是膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，是小G蛋白的Ras超家族成员，参与细胞骨架重组，迁移功能调节。DPP-Ⅳ抑制剂MK0431治疗NOD小鼠后，cAMP、PKA 和Rac1-GTP结合率下降，CD4+T细胞迁移减少，说明GLP-1通过GLP-1R-AC-cAMP-PKA-Rac1途径介导糖尿病小鼠CD4+T细胞迁移至胰腺的过程[29]。

3.2MAPK通路 丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)是能被不同的细胞外刺激(如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附)激活的一组丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，该家族成员主要为p38-MAPK、ERK和JNK。MAPK家族参与调节细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞病理生理过程。2型糖尿病患者经Exendin-4治疗后，外周血单个核细胞分泌的CXCL5/RANTES、CXCL10/IP-10减少，IL-1β、IL-6、TNF-α减少，MAPK通路的p38-MAPK和ERK通路受抑制，表明Exendin-4主要通过抑制p38-MAPK和ERK调节趋化因子和促炎因子的分泌[19]。肥胖症与脂肪组织的慢性、轻度炎症反应相关，后者可产生胰岛素抵抗，是包括2型糖尿病在内的代谢综合征的主要病因。转染GLP-1腺病毒的肥胖症小鼠，其脂肪组织、腹膜巨噬细胞分泌的IL-6、TNF-α和MCP-1表达减少，p-JNK蛋白量下降；经Exendin-4处理(100 ng/个，一天2次，连续7 d)后的肥胖症小鼠，其附睾脂肪组织IL-6、TNF-α mRNA表达减少；经Exendin-4(20 nmol/L)干预3T3-L1脂肪细胞(LPS 100 ng/ml诱导)后，其IL-6、TNF-α和MCP-1表达减少，P-ERK1/2、P-AKT蛋白量减少[13]。综上所述，GLP-1参与了p38-MAPK、ERK和JNK信号转导通路，抑制巨噬细胞促炎因子的分泌，减轻炎症反应，改善胰岛素抵抗。

3.3NF-κB通路 核转录因子κB(Nuclear factor kappa B，NF-κB)是细胞中重要的转录调节因子蛋白家族，通常以p50-p65异二聚体的形式与其抑制性蛋白(Inhibitor kappaB，IκB)结合而呈非活化状态，当受细胞外信号刺激后，IκB激酶复合体活化将IκB磷酸化，使NF-κB暴露核定位位点，游离的NF-κB迅速移位到细胞核，与特异性κB序列结合，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6和趋化因子等转录。Exendin-4治疗28 d后的C57BL/6小鼠，M2型巨噬细胞黏附到内皮细胞的功能减弱；进一步机制的研究发现，Exendin-4在体外可抑制LPS刺激后的巨噬细胞TNF-α和MCP-1的分泌，抑制NF-κB的亚基p50-p65进入细胞核，且此作用可被cAMP抑制剂阻断。肥胖症与脂肪组织的慢性、轻度炎症相关，后者可产生胰岛素抵抗，是包括2型糖尿病在内的代谢综合征的主要病因。肥胖症小鼠经慢病毒转染GLP-1或Exendin-4治疗后，二者都可抑制巨噬细胞NF-κB的诱导活化，IL-6、TNF-α和MCP-1等促炎介质分泌也相应减少[13]。因此，Exendin-4经由cAMP-NF-κB通路调节巨噬细胞的黏附和分泌功能。

4 结语及展望

综上所述，随着越来越多的研究发现GLP-1类药物的多种免疫调节功能，对其免疫营养作用的机制研究也在逐渐深入，这必将有利于拓展GLP-1在免疫相关疾病的应用范围，包括神经退行性病变、动脉粥样硬化、肠易激综合征和慢性肠道病变。而在危重症领域，危重症患者常伴有持续的血糖升高及免疫功能紊乱，GLP-1独特的降糖优势及其对免疫细胞的免疫调节作用，正是危重症患者治疗的关键节点。现阶段不断有关于GLP-1类似物在危重病高血糖中的临床研究[30，31]，但是其免疫调节作用还未受到关注。机体在危重病情况下，内环境稳态严重失调，处于急性应激状态，与慢性炎症的内环境不同，GLP-1类似物在复杂内环境中的免疫调控作用及机制是否和慢性炎症疾病研究一致，仍需要进一步研究确认，以避免发生无法预料及解决的临床问题。随着研究的不断深入，GLP-1及其类似物的免疫营养作用机制将被阐述得更加清楚，从而能更安全的应用于临床治疗，为危重症患者带来更有效的保障。

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[收稿2017-03-06 修回2017-04-13]

(编辑 倪 鹏)

①本文受国家自然科学基金项目(81272089，81130035，81372054)、国家重点基础研究发展计划项目(2012CB518102)和全军“十二五”计划重点项目(BWSl2J050)资助。

R392.6

A

1000-484X(2017)10-1579-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.030

计小静(1991年-)，女，硕士，主要从事烧伤免疫功能的研究，E-mail:15211478694@163.com。

及指导教师：张庆红(1968年-)，女，博士，教授，主要从事烧伤免疫功能的研究，E-mail：z_qinghong@aliyun.com。姚咏明(1968年-)，男，博士，教授，主要从事脓毒症休克免疫功能的研究，E-mail：c_ff@sina.com。