血清VEGF、PAPP-A及P联合测定对早期诊断异位妊娠及稽留流产的临床价值

李永红，生秀杰

(1.广州医科大学附属深圳沙井医院妇科，广东 深圳 440306；2.广州医科大学附属三院妇科，广东 广州 518104)

血清VEGF、PAPP-A及P联合测定对早期诊断异位妊娠及稽留流产的临床价值

李永红1，生秀杰2

(1.广州医科大学附属深圳沙井医院妇科，广东 深圳 440306；2.广州医科大学附属三院妇科，广东 广州 518104)

目的 探讨血清血管内皮生长因子(VEGF)、妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、孕酮(P)联合测定[即公式VEGF/(PAPP-A×P)]在早期诊断异位妊娠及稽留流产中的应用价值。方法 选择深圳沙井医院妇产科于2015年1月至2016年12月期间收治的宫内早孕、稽留流产及异位妊娠各40例作为研究对象，检测并比较三组受检者血清血管内皮生长因子(VEGF)、妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、孕酮(P)水平，计算VEGF/(PAPP-A×P)，比较三组上述指标的差异。结果 异位妊娠组患者的血清VEGF为(298.1±32.6)pg/mL，明显高于稽留流产组的(224.5±30.2)pg/mL和宫内早孕组的(211.4±24.7)pg/mL，差异均有统计学意义(P＜0.05)；稽留流产组与异位妊娠组患者的血清PAPP-A及P分别为(243.2±22.4)pg/mL、(36.4±15.3)nmol/L和(234.3±23.5)pg/mL、(32.6±13.6)nmol/L，差异均无统计学意义(P＞0.05)，但均明显低于宫内早孕组的(291.6±32.7)pg/mL、(66.2±19.4)nmol/L，差异均有统计学意义(P＜0.05)；VEGF/(PAPP-A×P)在异位妊娠组、稽留流产组、宫内早孕组分别为(0.096±0.032)、(0.056±0.023)、(0.024±0.005)，三组间逐渐下降，两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；VEGF/(PAPP-A×P)=0.086为界值，其对异位妊娠诊断敏感性93.8%，特异性92.1%。结论 运用公式VEGF/(PAPP-A×P)对异位妊娠及稽留流产具有较好的早期诊断及鉴别作用，优于VEGF、PAPP-A、P的单项测定。

异位妊娠；稽留流产；血管内皮生长因子；妊娠相关蛋白A；孕酮

近年来，随着生活方式和两性观念的转变，输卵管炎发病率、剖宫产率、人工流产率的增高以及各种辅助生殖技术的应用，异位妊娠的发病率具有愈来愈高的趋势[1]。异位妊娠一旦破裂，可引起腹腔内大出血而危及患者生命，并严重影响患者的生育能力。稽留流产是指胚胎死亡但在宫腔内稽留，严重时可引起患者出现凝血功能障碍甚至弥漫性血管内凝血。异位妊娠与稽留流产早期症状具有相似性，因而对两者进行有效的鉴别具有重要临床意义[2]。目前，临床上常应用血清血绒毛膜促性腺激素(β-HCG)测定、血清生化指标、阴道B超等对异位妊娠进行早期诊断，其中血管内皮生长因子(VEGF)、妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、孕酮(P)等血清生化指标应用较为广泛，但是单一血清标志物在两者鉴别中具有一定的局限性[3]。本研究旨在探讨血清VEGF、PAPP-A与P联合测定[即公式VEGF/(PAPP-A×P)]在早期诊断异位妊娠及稽留流产中的应用价值，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择深圳沙井医院妇产科于2015年1月至2016年12月期间收治的宫内早孕、稽留流产及异位妊娠患者各选择40例作为研究对象，年龄18～44岁，停经33～68 d。三组受检者临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 三组受检者的临床资料比较()

表1 三组受检者的临床资料比较()

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1.2 诊断标准[4]①稽留流产：指超声检查宫内可见胎囊但无胎芽、胎心搏动，宫外未发现异常包块；随着停经天数的增加，血β-HCG不升或下降，孕囊无增长或出现缩小；或者清宫术后病理诊断证实。②异位妊娠：经超声检查证实宫腔内无妊娠囊，宫外有不均质异常回声包块呈逐渐增大趋势，和(或)有胎芽、胎心搏动；诊断性刮宫、腹腔镜手术证实。

1.3 血清学指标测定方法 三组受检者均于入组次日抽取空腹静脉血5 mL，柠檬酸钠抗凝，2 000 r/min离心15 min，分离血清并将其置于-20℃条件下保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法，测定血清VEGF、PAPP-A水平，利用化学发光法检测血清P水平，并将检验结果带入公式VEGF/(PAPP-A×P)中。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(s)表示，两样本均数比较采用t检验，采用方差分析进行多组均数的比较，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受检者血清标志物水平比较 异位妊娠组患者的血清VEGF明显高于稽留流产组和宫内早孕组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但宫内早孕组与稽留流产组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；稽留流产组与异位妊娠组血清PAPP-A及P均明显低于宫内早孕组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但是稽留流产组与异位妊娠组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；VEGF/(PAPP-A×P)则在宫内早孕组、稽留流产组与异位妊娠组之间逐渐下降，两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 三组受检者的血清标志物水平比较(s)

表2 三组受检者的血清标志物水平比较(s)

注：与宫内早孕组比较，aP＜0.05；与稽留流产组比较，bP＜0.05；与异位妊娠组比较，cP＜0.05。

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2.2 公式VEGF/(PAPP-A×P)对异位妊娠的早期诊断价值 公式VEGF/(PAPP-A×P)在早期诊断异位妊娠的ROC曲线线下面积为0.940，标准误为0.029，P＜0.05，95%CI（0.884～0.996），以 VEGF/(PAPP-A × P）=0.086为界值，公式VEGF/(PAPP-A×P）对异位妊娠诊断敏感性为93.8%，特异性为92.1%，见图1。

图1 公式VEGF/(PAPP-A×P)在早期诊断异位妊娠的ROC曲线

3 讨论

异位妊娠是指受精卵着床于子宫体腔以外的部位，主要包括输卵管妊娠、阔韧带妊娠、卵巢妊娠和腹腔妊娠等，其中输卵管妊娠占95%左右。妊娠囊破裂进而出现大出血是异位妊娠最大的危害，严重时会导致患者死亡[5]。稽留流产是指胚胎在宫腔内死亡后未自然排出而在宫腔内滞留，其发生率近年来也呈显著上升趋势。稽留流产的临床症状与先兆流产、异位妊娠相似，主要表现为停经、不规则阴道出血、腹痛等症状，使临床早期诊断存在一定的难度。如果不能与异位妊娠进行及时的鉴别诊断，可能会造成患者病情延误[6]。

血管内皮细胞生长因子主要作用于血管内皮细胞并促进其有丝分裂，由血管内皮细胞、滋养细胞等分泌。研究证明VEGF可参与卵泡发育、黄体形成、子宫内膜增生、胚胎着床及生长发育等一系列生殖过程，尤其是妊娠早期时，胚胎与子宫内膜之间的血管伴随着胚胎的着床与植入而逐渐建立，因此可产生大量的VEGF[7]。异位妊娠发生时其着床部位结构与子宫内膜不同，不能形成完整的蜕膜而使胚胎发育处于缺氧状态，缺氧则可促进VEGF的合成、分泌，进而使VEGF水平明显上升。妊娠相关蛋白A是一种与妊娠相关的大分子糖蛋白，在受精卵着床、妊娠维持及胎儿生长发育过程均起着重要作用[8]，且从孕5周开始其血清浓度上升速度明显高于β-HCG[9]。目前临床上也将PAPP-A广泛应用于早孕诊断及孕期胎儿健康情况的监测指标。孕酮主要由卵巢、胎盘和肾上腺皮质所分泌产生，决定着胚泡能否成功着床。孕酮在孕8周前主要由卵巢黄体产生，而异位妊娠发生时，因为卵巢的滋养层发育不佳、卵泡周围血供不足引起黄体发育不良，使血清孕酮水平大大低于宫内早孕者。目前已有研究提出，血清VEGF、PAPP-A、P均可应用于孕妇异位妊娠、稽留流产的早期诊断，但是联合应用上述指标可能取得更好的效果[10]。Mueller等[11]研究指出发现公式VEGF/(PAPP-A×P)诊断异位妊娠的准确率高于任何单一标志物。张金风等[12]的研究也证实运用公式VEGF/(PAPP-A×P)对异位妊娠的诊断具有较高的灵敏度及特异度，进而提高早期可疑异位妊娠的确诊率。本研究在上述国内外研究的基础上进一步探讨上述指标及VEGF/(PAPP-A×P)在宫内早孕、稽留流产及异位妊娠鉴别中的应用，结果表明异位妊娠组血清VEGF明显高于稽留流产组和宫内早孕组，但宫内早孕组与稽留流产组比较差异无统计学意义；稽留流产组与异位妊娠组血清PAPP-A及P均明显低于宫内早孕组，但是稽留流产组与异位妊娠组比较差异无统计学意义。VEGF/(PAPP-A×P)则在异位妊娠组、稽留流产组与宫内早孕组之间逐渐下降，两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；以VEGF/(PAPP-A×P)=0.086为界值，公式VEGF/(PAPP-A×P)对异位妊娠诊断敏感性为93.8%，特异性为92.1%。说明VEGF/(PAPP-A×P)对异位妊娠及稽留流产具有较好的早期诊断及鉴别作用。

综上所述，运用公式VEGF/(PAPP-A×P)对异位妊娠及稽留流产具有较好的早期诊断及鉴别作用，其临床价值优于血清VEGF、PAPP-A、P的单项测定，值得临床推广应用。

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[12]张金风,丁华,李永红.运用公式VEGF/(PAPP-A×P)预判早期未知部位妊娠结局的可行性分析[J].河南医学研究,2016,25(5):810-811.

Value of combined determination of serum VEGF,PAPP-A and P in early diagnosis of ectopic pregnancy and

missed abortion.LI Yong-hong1,SHENG Xiu-jie2.1.Department of Gynaecology,Shenzhen Shajing Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University,Shenzhen 440306,Guangdong,CHINA;2.Department of Gynaecology,the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 518104,Guangdong,CHINA

Objective To investigate the value of combined determination of serum vascular endothelial growth factor(VEGF),pregnancy-associated plasma protein A(PAPP-A)and progesterone(P),by formula VEGF/(PAPP-A×P),in early diagnosis of ectopic pregnancy and missed abortion.Methods From January 2015 to December 2016,40 patients with intrauterine early pregnancy,40 patients with missed abortion,and 40 patients with ectopic pregnancy in Department of Obstetrics and Gynecology in our hospital were selected as research objects.The serum levels of VEGF,PAPP-A and P in three groups were detected and compared.Results The serum VEGF level of ectopic pregnancy group was(298.1±32.6)pg/mL,significantly higher than(224.5±30.2)pg/mL in missed abortion group and(211.4±24.7)pg/mL in intrauterine early pregnancy group(P＜0.05).PAPP-A,P levels were(243.2±22.4)pg/mL,(36.4±15.3)nmol/L in missed abortion group versus(234.3±23.5)pg/mL,(32.6±13.6)nmol/L in ectopic pregnancy group(P＞0.05),which were all significantly lower than(291.6±32.7)pg/mL,(66.2±19.4)nmol/L in intrauterine early pregnancy group(P＜0.05).VEGF/(PAPP-A×P)gradually decreased in ectopic pregnancy group,missed abortion group and intrauterine early pregnancy group,which were(0.096±0.032),(0.056±0.023),(0.024±0.005),respectively,with significant differences between each two of the three groups(P＜0.05).Critical value of VEGF/(PAPP-A×P)was 0.086,and its sensitivity and specificity for ectopic pregnancy diagnosis was 93.8%,92.1%,respectively.Conclusion Using the formula VEGF/(PAPP-A×P)is of good effect for early diagnosis and differentiation on ectopic pregnancy and missed abortion,which is better than that of single detection of VEGF,PAPP-A,P.

Ectopic pregnancy;Missed abortion;Vascular endothelial growth factor(VEGF);Pregnancy associated plasma proteinA(PAPP-A);Progesterone(P)

R714.22

A

1003—6350（2017）19—3150—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.018

李永红。E-mail：lyhiongh@163.com

2017-02-14)